Angew. Chem. ：超共轭效应驱动吲哚与苯胺之间的等键反应

等键反应是指反应前后断裂和生成的化学键种类和数量完全相同的一类反应。这类反应在生物合成和化学合成领域应用广泛，其中最为经典的等键反应当属烯烃复分解。2005年，伊夫·肖万（Yves Chauvin）、理查德·施罗克（Richard R. Schroch）和罗伯特·格拉布（Robert H. Grubbs）三位化学家因其在烯烃复分解领域的杰出贡献获得诺贝尔化学奖。

近年来，合成化学家们开发了许多新型等键反应，但大多局限于复分解类型的反应。一次偶然的实验结果，华中师范大学肖文精教授团队发现了吲哚和苯胺之间分子内的等键反应。该反应可在弱酸条件下，发生吲哚的破芳和重新芳构化过程。

随后，通过DFT计算和控制实验，作者提出了可能的反应机理，并证明该等键反应是由产物内在的σ→π*超共轭效应驱动的过程。

在最优条件下，作者对该等键反应的底物普适性进行了考察。结果表明，多种苯胺取代的吲哚底物都能很好地实现该反应，以中等到良好的收率得到目标产物。

作者从该等键反应的产物出发，通过酸催化的Pictet-Spengler环化（与醛4a、酮4b反应）或加成-等键反应串联过程（与靛红4c反应），合成了吲哚-苯并氮卓5和氧化吲哚衍生物6等其它含氮杂环分子。同时，作者还以高价碘化合物PIFA为氧化剂，实现了产物3的分子内环化-芳构化过程，合成了一系列吲哚并喹啉衍生物7。在此基础上，还用MeI为甲基化试剂，进一步合成了吲哚并喹啉盐8。

该团队通过与清华大学深圳国际研究生院谭英副教授合作，发现该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，证明了该方法学的应用价值。

在此基础上，对具有最优的抗肿瘤活性化合物8e进行了深入的生物实验。动物实验结果表明，8e对4T1荷瘤小鼠的肿瘤生长产生了强烈的抑制作用，对小鼠的健康没明显的影响。随后通过计算模拟，对化合物8e促进肿瘤细胞凋亡提供了一种合理且可能的机制。

在该工作中，作者发现了吲哚和苯胺之间的新型等键反应，通过该反应实现多类多环吲哚化合物的简易合成。基于DFT计算和控制实验，表明该等键反应的驱动力来源于产物内在的σ→π*超共轭效应。此外，从该等键反应的产物出发成功地合成了吲哚-苯并氮卓、吲哚并喹啉等一系列多环吲哚化合物，并对部分化合物进行了一系列生物实验，表明其具有良好的抗肿瘤活性，证明了该策略的应用价值。因此，该工作不仅拓展了等键反应的研究领域，还为合成具有生物活性的氮杂环化合物提供了简便的合成方法。

论文信息

Hyperconjugation-Driven Isodesmic Reaction of Indoles and Anilines: Reaction Discovery, Mechanism Study, and Antitumor Application

Yu-Qing Xiao, Kai-Xin Fang, Prof. Zhihan Zhang, Chen Zhang, Yu-Jie Li, Bao-Cheng Wang, Bin-Jun Zhang, Yu-Qing Jiang, Miao Zhang, Prof. Ying Tan, Prof. Wen-Jing Xiao, Prof. Liang-Qiu Lu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202408426