胺及其衍生物在药物、农药和功能材料中应用广泛，因此开发高效的合成方法至关重要。近年来，金属氢催化烯烃与亲电型胺化试剂的氢胺化反应成为一种有效的合成策略。烯烃对金属氢的选择性迁移插入是调控反应区域选择性的关键，例如，1）由于电子效应，金属中心优先与碳碳双键中的富电子位点成键；2）由于位阻因素，金属中心则倾向避开大位阻取代基形成碳金属键；3）存在螯合配位基团时，金属中心优先在能形成稳定金属杂环中间体的位点成键。这些策略通常存在固有的选择性限制，难以实现区域选择性发散式催化合成过程，无法从单一烯烃底物出发合成结构多样的胺类化合物。因此，目前亟需发展一种有效的方法能够在烯烃氢胺化反应中实现区域选择性切换，并同时控制反应的立体选择性（图1A）。作者认为催化剂金属中心的亲电性和配位数对调控烯烃迁移插入过程的区域选择性以及双键链迁移的反应活性至关重要。具体而言，利用给电子性且配位能力强的的配体，氢酰胺化反应将倾向于发生在双键的原本位置。相反，采用阳离子型且具有低配位数的催化剂，将促进迁移氢酰胺化反应的发生（图1B）。

图1. 区域和对映选择性的烯烃氢（酰）胺化

作者详细考察了该反应的底物适用范围（图2）。在原位选择性氢酰胺化的最优条件下，具有多种结构的二噁唑酮能够顺利与2,5-二氢呋喃发生反应，并且兼容氟、氯、溴、醚、酰胺、呋喃和噻吩等官能团。此外，其他类型的杂环烯烃，如二氢吡咯和氧杂七元环，也能顺利转化为相应的手性3-氨基杂环分子。同一系列的二噁唑酮还被进一步研究用于迁移选择性的不对称氢酰胺化反应，高效合成了一系列手性N,O-缩酮。在使用不同构型的二噁唑酮时，成功获得具有两个手性中心的手性N,O-缩酮化合物，且非对映选择性完全由配体的绝对构型决定。这说明构型确定的钴氢物种优先与烯烃反应，氢金属化过程作为立体决定步骤，与后文的计算研究结果一致。

作者将该方法进一步应用于手性生物活性分子AZD7594和药物分子Vorolanib的高效合成。手性酰胺3d是AZD7594合成中的关键中间体，作者通过一步克级反应成功制备了3d。以易合成的原料1r和2a为起始物进行氢酰胺化反应，随后通过脱保护步骤可以获得药物分子Vorolanib的关键中间体3r′，证明了该方法的实用性。

图2.杂环烯烃的原位和迁移选择性的不对称氢酰胺化反应

图3. 合成应用

作者后续进行了一系列机理实验（详见论文）和DFT计算，提出如图4所示的催化循环。原位氢酰胺化反应由Co^II(H)(SCN)起始，随后烯烃对其迁移插入，生成二价烷基钴物种。与β氢消除过程相比，该物种更容易发生后续的二噁唑酮配位过程，随后二价钴物种被还原，氧化脱羰生成氮宾钴中间体，最后还原消除，结束反应生成目标产物。其中，氢金属化过程是反应的决速步骤。当阴离子由SCN^–更换为I^–时，碘离子更容易从钴中心解离，迁移氢酰胺化反应由Co^II-H阳离子起始，阳离子型的二价烷基钴物种更倾向于发生β氢消除，最终获得迁移选择性的目标产物。还原消除过程是反应的决速步骤。DFT计算表明，两种氢酰胺化反应的立体决定步骤均为氢金属化过程，配体与烯烃氧原子之间的C-H^…O弱相互作用对于反应的立体化学控制至关重要。这些计算结果与氘代实验和动力学实验结果高度一致。

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图4. DFT计算

作者发展了一种钴催化区域选择性发散式不对称烯烃氢酰胺化反应，通过改变钴催化剂的阴离子可以调节烯烃的原位和迁移选择性氢酰胺化反应。该方法具有广泛的底物适用性，良好的官能团兼容性，为结构多样的手性胺类化合物提供了简捷高效的合成途径。机理研究表明，杂环烯烃的原位氢酰胺化经历中性钴氢中间体，氢金属化过程为反应的决速步骤，而迁移氢酰胺化则经历阳离子钴氢中间体，其中还原消除作为反应的决速步骤。本项研究为金属氢催化的区域选择性发散调控提供了新思路，为选择性烯烃氢酰胺化反应提供了一种新颖高效的丰产金属催化体系。