Angew. Chem. ：镍催化下烯烃和N-烯基杂芳烃的化学、区域和对映选择性羰基化反应合成α-N-杂芳基酮

手性α-氨基酮既是生物活性分子及天然产物中常见的结构片段，也是一种合成氨基醇和氮杂环等其他高价值结构的中间体。手性α-氨基酮的传统合成方法主要依赖从预制备的复杂前体出发通过多步合成制备。催化条件下，从简单易得的原料出发直接高效构建手性α-氨基酮存在巨大挑战。另外，烯烃是最丰富和易得的大宗化学品之一，广泛应用于各种官能团和功能性分子的合成。其中，镍催化烯烃的氢金属化可以催化生成烷基金属物种。近日，南方科技大学化学系舒伟教授团队在前期金属催化烯烃-烯烃不对称交叉偶联的研究基础上，发展了镍催化非活化烯烃和N-烯基杂芳烃在氧化还原中性条件下的化学选择性、区域选择性和对映选择性羰基化反应。该策略从两种烯烃出发，无需使用当量烷基亲电试剂，也无需使用当量烷基亲核试剂，实现了温和条件下α-N-杂芳基酮的高效不对称合成。该反应无需使用有毒气体的一氧化碳气体。氯甲酸酯既作为羰基来源，也作为平衡反应氧化还原的电子受体。

在最优条件下，作者对N-烯基杂芳烃和非活化烯烃的适用范围进行了考察。结果表明，在N-烯基吲哚的3、4、5、6及7号位引入给电子或者拉电子基团，反应均能很好地进行。其它含氮杂环，如咔唑，四氢咔唑及吡咯等，也能很好地在反应中兼容。此外，非末端N-烯基吲哚也可以很好发生反应。带有卤素、硫醚、酰基、氰基、羟基以及氨基等官能团的末端非活化烯烃均能很好地适用于该反应。1,1-二取代烯烃、环状烯烃以及1,2-二取代非活化烯烃也能够在反应中很好的兼容。初步机理研究表明，镍氢优先对非活化烯烃发生氢金属化，且该过程是可逆的。最终，酰基镍氢中间体选择性对N-烯基杂芳烃进行迁移插入。

综上所述，舒伟课题组首次开发了一种镍催化非活化烯烃与N-烯基杂芳烃的交叉氢羰基化反应直接制备手性α-N-杂芳基酮的方法。该反应使用非活化烯烃作为一级烷基金属物种替代物，N-烯基杂芳烃作为二级烷基金属物种前体，氯甲酸酯作为一氧化碳的替代物和电子受体，化学、区域和对映选择性将两种烯烃以及氯甲酸酯组装在一起。该反应为手性α-氨基酮的高效合成提供了一种切实可行的高效替代方法。

论文信息

Synthesis of α-N-Heteroaryl Ketones by Nickel-Catalyzed Chemo-, Regio- and Enantioselective Carbonylation of Alkenes and N-Alkenyl Heteroarenes

Xiao-Yi Chen, Dr. Qiong Yu, Prof. Dr. Wei Shu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202423426