Angew. Chem.：协同催化实现链状季碳手性中心的精准构筑

季碳手性中心是许多药物分子的关键结构单元，但其精准合成一直面临着巨大的挑战。近年来，环状结构中季碳手性中心的合成已取得显著进展；然而，由于链状结构具有更高的构象灵活性，链状季碳手性中心的构建仍然面临严峻的困难。如何突破空间位阻与动态构象限制，实现链状季碳手性中心的高效、高选择性合成，成为有机化学领域的难题。

近日，同济大学杨泽鹏课题组基于丰产金属催化不对称偶联反应的研究兴趣，开发了一种基于光氧化还原/铁/手性路易斯酸三重协同催化的策略，成功构建了一系列含链状季碳手性中心的化合物。该策略采用非活化烷基NHP酯作为烷基源，通过外球碳—碳键形成机制，并利用手性Lewis酸对反应的立体选择性进行控制，成功实现了链状三级烷基自由基与一级烷基自由基的对映选择性偶联。

在最优反应条件下，作者对非活化烷基NHP酯与苯并噁唑乙酸酯的底物适用性进行了系统研究。结果表明，这两类底物能够兼容多种官能团，包括末端炔烃、非活化烷基氯/溴、硅醚等。当底物中含有手性片段时，反应的立体选择性由催化剂精准调控。克级反应规模下的结果与小规模反应几乎一致。此外，该方法展现出优异的合成灵活性，同一化合物可通过两组不同的起始原料进行合成。

经过一系列机理实验之后，作者提出了如下的催化循环：首先，手性Lewis酸催化剂与底物1a配位形成Ni‒1a络合物，并在碱作用下原位生成烯醇镍中间体E；激发态的光催化剂[Ir^III]*氧化E生成手性三级烷基自由基物种E^•; 被还原的光催化剂[Ir^II]将非活化一级烷基NHP酯1b还原为一级烷基自由基1b^•; 1b^•与二价铁物种结合生成三价烷基铁；随后，E^•与三价烷基铁通过外球机制发生快速自由基取代反应，生成Ni‒1并再生Fe(OEP) (II)；最终，配体交换释放出含链状季碳手性中心的目标产物1，并完成催化循环。

在该工作中，杨泽鹏课题组开发了一种光氧化还原/铁/手性路易斯酸三重协同催化体系，通过外球碳—碳键形成机制实现了链状季碳手性中心的精准合成。该反应表现出高对映选择性及广泛的底物适用性，所得产物可进一步转化为酮、醛、羧酸等关键中间体，为药物化学中高饱和度且含链状季碳手性中心的分子合成提供了一种新思路。

论文信息

Acyclic Quaternary Stereocenters via Catalytic Asymmetric Cross-Couplings with Unactivated Alkyl N-Hydroxyphthalimide Esters

Lian-Jie Li, Jun-Chun Zhang, Jia-Yu Tang, Hui Yu, Ze-Peng Yang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202506883