Angew. Chem. ：氢键驱动醇类α-C(sp³)–H位点选择性活化——一种高效无受体脱氢的直接双催化策略

醇选择性氧化制备酮（醛）是天然产物和药物分子构建中的关键步骤。与传统依赖化学计量氧化剂且易导致过度氧化的方法不同，新兴的催化无受体脱氢（CAD）策略通过金属-配体外球协同机制直接释放氢气（H₂），无需外加氧化剂即可实现醇类的脱氢氧化，展现出了卓越的原子经济性。然而，由于脂肪醇α-C(sp³)-H键解离能较高（BDE = 94~96 kcal·mol），现有CAD策略的使用范畴仍局限于高活性的苄醇或烯丙醇，如何选择性活化惰性醇（尤其是脂肪族伯醇）的α-C(sp³)-H键仍面临重大挑战。

近日，浙江工业大学药学院金灿教授课题组通过氢键-极性匹配协同机制，克服了惰性脂肪族伯醇α-C(sp³)-H键活化难题。该催化体系联用氢键诱导的选择性氢原子转移（HAT）与金属钴介导的消除机制，实现了醇类底物的选择性脱氢，分子间氢键介导的活化步骤对反应路径导向起关键作用（图1）。

图1基于双催化策略的醇类脱氢方法

在最优反应条件下，该催化体系成功应用于80余例脂肪族伯、仲醇的脱氢转化，展现出广泛的底物适用范围和优异的官能团耐受性（图2，图3）。值得注意的是，惰性的伯醇类底物由于其α-C-H键能较高，传统CAD策略难以实现有效脱氢氧化。本研究通过引入锂盐作为活化剂，成功实现了链状（P18-P22）和环状伯醇的氧化转化。理论研究表明，形成的锂键（C=O…Li+…O-H）作用强于常规氢键，可显著促进脱氢过程。对照实验发现，当仅使用奎宁催化剂时，即使添加锂盐仍无法有效引发反应，这一结果充分证明了3-奎宁环酮的氢键弱作用在该转化中的关键作用。

图2 氢键-极性匹配协同催化醇类脱氢底物拓展

图3 氢键-极性匹配协同催化醇类脱氢底物拓展

结合实验与理论计算研究，明确揭示了3-奎宁环酮催化剂与醇的氢键相互作用对提升催化效率和选择性的关键作用。进一步的密度泛函理论（DFT）计算与实验观察一致，表明：3-奎宁环酮与醇的氢键能稳定攫氢过渡态，降低能垒，促进HAT过程，从而实现对羟基α-C(sp³)-H键的特异性识别（图4）。

图4 DFT计算HAT过渡态(TS)的结构和能垒差

浙江工业大学药学院金灿教授课题组开发了一种基于氢键驱动的羟基α-C(sp³)-H键选择性活化策略，通过双功能HAT催化剂实现了醇类的高效光诱导脱氢氧化。该策略具有以下显著特征：1）仲醇的反应活性显著优于伯醇；2）多羟基化合物可被精确控制单次或连续多次脱氢。该策略采用了氢键驱动的C-H活化机制，无需额外加入活化剂，在复杂药物分子的合成与开发领域具有广阔应用前景。

论文信息

Hydrogen-Bonding-Driven Site-Selective Activation of α-C(sp³)─H in Alcohols: A Straightforward Dual-Catalysis Strategy for Efficient Acceptorless Dehydrogenation

Dr. Bin Sun, Shuangshuang Zhou, Jiayin Wang, Xuejing Xu, Xiaohui Zhuang, Prof. Dr. Weike Su, Prof. Dr. Can Jin

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202506022