Angew. Chem. ：基于共轭齐聚电解质和环糊精的主客体抗菌剂

抗生素作为现代医学基石，多数源于微生物的化学防御机制，但细菌通过基因突变及抗生素选择压力加速耐药性演化。新型膜靶向抗菌剂共轭齐聚电解质（COEs）由疏水共轭主链与亲水侧链构成，当其分子长度较短时，通过结构失配破坏细菌细胞膜实现杀菌。相较于依赖氨基酸序列调控的抗菌肽，COEs利用刚性骨架实现精准亲疏水分布。然而，基于有机电子材料设计的结构单元导致其类药性不足，且疏水性提升虽增强抗菌活性，却加剧细胞毒性并降低水溶性。如何平衡效力与安全性，成为COEs研发的核心挑战。

最近，华南理工大学的周城教授、南方医科大学徐绍勇医生、新加坡南洋理工大学Guillermo C. Bazan教授团队，采用了超分子策略，通过将COEs分子DY6与磺丁基醚β-环糊精钠（SβCD）复合，形成主客体包合物DY6@SβCD。该包合物使DY6对L929细胞的半数活性抑制浓度（IC₅₀）从9.4提升到128 μg mL⁻¹以上，同时对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的最小抑菌浓度（MIC）保持在2 μg mL⁻¹。

图1. 包合物DY6@SβCD表征。

核磁共振谱图显示DY6芳香质子峰上移及侧链质子峰下移，结合紫外光谱吸光度递减现象，证实其疏水芳香骨架被SβCD空腔包裹而亲水链外露。Benesi-Hildebrand拟合（R²= 0.98）及Job曲线验证了1:1包合模式，等温滴定量热（ITC）测得强结合常数（K_D = 3.47×10⁻⁶ M）和显著负焓变（ΔH = −10.9 kcal·mol⁻¹），揭示包合作用与静电协同是实现稳定包合的重要机制。

图2. COE分子与环糊精的结构兼容性研究。

通过对比研究X形结构COE分子DX6发现，DY6（Y形）的抗菌活性在包合后得以保留，而DX6@SβCD对L929细胞的IC₅₀仅从5.1 μg mL⁻¹提升至24.2 μg mL⁻¹，远低于DY6@SβCD。ITC与紫外分析表明，DX6因体积过大主要依赖静电作用结合，而DY6与SβCD的尺寸适配性最佳。值得注意的是，中性环糊精包合物（如DY6@β-CD）未能显著改善细胞毒性。这些结果凸显尺寸匹配性及静电协同是构建高效安全抗菌包合物的关键。

图3. 包合物DY6@SβCD抗菌与抗生物被膜活性评估。

抗菌性能评估显示，DY6@SβCD对MRSA等革兰氏阳性菌的MIC为1-2 μg mL⁻¹。在8 × MIC（16 μg mL⁻¹）处理下，7小时内可使MRSA菌量下降2.92-log，与万古霉素等效。连续传代14天未诱导耐药性，显著优于诺氟沙星。其抗生物被膜性能尤为突出：2 × MIC可抑制80%生物被膜的形成，16 × MIC可清除70%成熟的生物被膜。

图4. 包合物DY6@SβCD体内疗效与毒性评估。

在MRSA感染小鼠模型中，DY6@SβCD单次给药使伤口菌载量降低1.6 log CFU，角膜炎模型角膜菌量减少3.4 log CFU。组织病理学显示其显著抑制炎症反应，且连续静脉注射（累计5 mg kg⁻¹）后血液生化指标及主要器官无异常，证实优异的安全性。该研究为耐药菌感染治疗提供了基于超分子策略的创新解决方案，在抗生物膜和规避耐药性方面展现重大临床转化潜力。

论文信息

Host–Guest Antimicrobial Based on Conjugated Oligoelectrolyte and Cyclodextrin

Pengke Liu, Dr. Yuhui Chen, Donghao Yao, Jishan Jia, Yingying Meng, Peirong Zhou, Xianan Gao, Yixin Xie, Prof. Liang Yao, Shufen Li, Prof. Lei Wang, Prof. Guillermo C. Bazan, Dr. Shaoyong Xu, Prof. Cheng Zhou

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202504581