第一作者：霍英豪

通讯作者：涂涛/郑庆舒

通讯单位：复旦大学/宁夏大学

论文DOI：10.1002/anie.202508793

复旦大学涂涛/宁夏大学郑庆舒团队开发了一种亲水性双氮杂环卡宾（NHC）铱配合物催化的长链烯烃水相氢胺甲基化反应（HAM）策略，首次在不含有机溶剂或添加剂的情况下，实现了水相中长链烯烃的HAM反应，水作为唯一溶剂和氢源，为可持续、安全且经济高效的HAM反应提供了新的方向。

胺类化合物广泛存在于自然界中，在药物、染料及功能材料等领域中具有重要应用。烯烃氢胺甲基化（HAM）以烯烃、胺与合成气（CO/H₂）为原料，通过串联氢甲酰化-还原胺化一步构建 C–N 键，原子经济性高。但传统HAM体系需有机溶剂、高压氢气及有机膦配体等，在产物分离、催化剂回收以及操作安全性等方面的问题亟待解决。水相 HAM 虽被视作绿色途径，却受限于长链烯烃低溶解度、亚胺水解副反应及催化剂失活等问题，往往需要添加有机溶剂助溶或表面活性剂、相转移催化剂等添加剂，迄今尚无在纯水、无添加剂条件下实现长链烯烃高线性选择性HAM的报道。

复旦大学涂涛/宁夏大学郑庆舒研究团队基于前期NHC金属催化研究，通过在NHC配体骨架引入磺酸基团，构建了亲水性的双-NHC-Ir 配合物。利用该配合物同时具备水煤气变换反应（WGSR）、氢甲酰化与还原胺化三重催化能力，在纯水相中实现了水作氢源、无需外加高压氢气与有机溶剂的HAM反应。

催化剂对比：

以1-辛烯与 N-甲基苯胺的HAM为模型反应，对各类卡宾类或HAM反应优势催化剂进行了筛选。无磺酸盐基团的Ir-1、Ir-2仅给出7–11 %产率，而含环辛二烯（COD）辅配的水溶性Ir-3在150 ^oC、50 bar CO、1 mol%催化剂、5 mL去离子水、24h条件下可获得99%收率，产物的直异比（l/b）为90/10。升高温度或CO压力对活性提升有限。反应体系无需任何有机共溶剂或添加剂，为目前最绿色的水相HAM反应。

底物拓展：

底物拓展研究表明，该策略对多种长链烯烃具有优异兼容性。1-己烯至1-十二烯等直链烯烃均能以良好至优异收率(67%-97%)和高l/b选择性(最高94/6)得到相应胺产物。含苯环的烯烃如苯基丙烯(1f)和4-苯基-1-丁烯(1g)也表现良好(3fa: 97%，l/b=92/8；3ga: 83%，l/b=94/6)。值得注意的是，该策略展现出优异的官能团耐受性，酚羟基、羟基、羧酸、酮、酯和杂环等敏感基团均无需保护即可直接参与反应，以良好至优异收率(76%-96%)和选择性(86/14至92/8)得到目标产物。

对于胺类底物，带有吸电子、给电子或大位阻基团的芳香胺，以及邻、间、对位甚至多重取代的芳香胺均表现良好(3aa-3ax: 74%-98%，l/b最高97/3；4aa-4ah: 81%-97%，l/b最高93/7)。伯芳胺也能参与反应，主要生成单N-烷基化产物(4aa-4ah)，仅观察到微量双N-烷基化产物。药物分子如沃替西汀和地氯雷他定也表现出良好兼容性(3aw: 96%，l/b=95/5；3ax: 90%，l/b=90/10)。

机理研究：

机理研究表明，1-壬醛(5)是HAM反应的关键中间体。氘代实验证明水既作溶剂又作氢源。动力学同位素效应实验(KIE=3.0-3.2)表明水煤气变换反应可能是决速步骤。基于实验结果，作者提出了可能的反应机理：CO与水在铱催化下通过WGSR生成CO₂和H₂；随后烯烃在双NHC-铱催化下发生氢甲酰化生成醛中间体；最后醛与胺发生还原胺化得到目标胺产物。

催化剂循环实验显示，反应后通过简单液-液萃取即可分离产物，含催化剂的水相可直接用于下一轮反应，循环三次仍保持良好催化活性。使用D₂O代替H₂O时，可获得高氘代率(99%)的氘标记产物3aa-d₆，且D₂O和催化剂可循环利用。

应用研究：

在合成应用方面，该策略成功用于多巴胺D3受体部分激动剂BP897的一步合成(69%收率，l/b=92/8)，相比传统多步路线更为高效。使用D₂O可方便地制备氘代药物BP897-d₁₂ (55%收率，l/b=91/9)。此外，通过4-戊烯-1醇(1m)或9-癸烯-1醇(1n)与2u的HAM反应，成功合成了两种阿立哌唑类似物(9a: 75%；9b: 76%)。

本研究开发了一种亲水性双NHC-铱配合物催化的长链烯烃水相HAM反应策略，首次实现了不含有机溶剂或任何添加剂参与的水相长链烯烃HAM反应，水既作为溶剂又作为氢源。产物可通过简单萃取分离，催化剂水相可直接循环使用，利用该策略可高效合成药物分子及其氘代类似物。该工作为可持续、安全且经济高效的高级胺类合成提供了新思路。

涂涛/郑庆舒团队研究主要集中在功能导向的金属有机化合物的设计合成、组装及其催化、识别研究。一方面针对生物质资源小分子及CO/CO₂的绿色高效转化中存在的问题，设计合成高效、高选择性的新型氮杂环卡宾金属催化剂，并进一步利用自负载、超交联等策略，实现优势均相催化剂的固载制备了配位聚合物、多孔有机金属聚合物（POMPs）等材料，实现了多类生物质资源小分子及CO/CO₂的绿色高效转化。另一方面，基于含金属氮杂环卡宾、三联吡啶等简单小分子化（络）合物，构筑超分子、高分子凝胶等软物质材料，并应用于催化、识别、发光、分子器件等方面。