分享一篇近期发表在Macromolecules上的研究进展，题为Thiourea-Based Bifunctional Catalysts for Epoxide-Involved Ring-Opening Polymerization of α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides。这篇文章的通讯作者是杭州师范大学材料与化学化工学院的李博副教授。

作为天然蛋白质的模拟物，聚多肽在抗菌、组织工程、药物控释以及再生医学等领域具有广泛的生物医学应用。胺引发下α-氨基酸衍生的N-羧基内酸酐(NCA)单体的开环聚合是制备聚多肽的常用方法之一，分为胺机理(NAM)和活化单体机理(AMM)两种反应过程(图1a,b)。这两种过程可能会同时发生，使聚多肽的分子量与分子量分布不受控制。面对该挑战，Deming及其同时在20世纪90年代用金属配合物取代伯胺作为引发剂，成功合成了结构明确的聚多肽。然而，尽管大多数金属配合物催化剂具有良好的聚合活性以及控制性，产物中的金属残留物限制了其在生物医学领域的应用范围。

本文中，作者将伯胺分别与异硫氰酸苯酯和苄溴反应，并且通过改变原料种类获得了具有不同亲电活化中心和亲核反应基团的双官能化硫脲催化剂(图1d)。

图1. NCA聚合机理和硫脲催化体系

作者以γ-苄基-_L-谷氨酸-N-羧基内酸酐(BLG-NCA)作为开环聚合反应的模型底物，比较了不同催化体系的实际效果。如图2所示，结果表明四丁基溴化铵(TBAB)、硫脲(TU)以及二者混合体系没有催化活性，可能原因是卤素离子的亲核性较弱。受醇盐在醇存在下能够催化NCA聚合的启发，作者又尝试在反应体系中加入环氧丙烷(PO)。令人惊喜的是，TBAB/TU/PO三元体系能够有效引发NCA聚合，并且当使用硫脲/季铵盐双功能催化剂[BnMe2N-C3-TUPh][Br]时，反应速度还会显著提高，表明PO以及双官能化催化剂的协同活化作用在NCA聚合过程中发挥了关键作用。

图2. 硫脲催化体系比较

为阐明PO与硫脲-季铵盐催化剂在聚合反应中的作用，作者通过核磁共振分析了引发过程。如图3所示，结果表明当体系中加入PO时，TU基团与PO形成氢键，硫脲N-H的信号从7.904 ppm变为8.103 ppm；随后PO的氢原子信号峰整体升高，证明溴离子进攻PO生成了醇盐中间体。

图3. 中间产物的核磁共振表征

随后，作者研究了抗衡阴离子对聚合反应的影响。如图4所示，当其他条件相同时，活性从高到低为I^–、Br^–、Cl^–、AcO^–。这可能是由于NCA聚合具有慢引发和快增长的特点，整个过程的速率取决于链引发速率，因此阴离子亲核能力越强，聚合反应速率越快。此外，作者还发现当硫脲端苯基上有取代基或季铵盐端苯基换为乙基时，催化剂的活性会显著降低。前者可以归因于较大的空间位阻削弱了硫脲基团的氢键作用；后者则是因为较大的空间位阻削弱了正负离子相互作用，提高了抗衡阴离子的反应活性。

图4. BLG-NCA开环聚合条件筛选

最后，基于以上结果，作者提出了硫脲-季铵盐催化剂较为合理的催化机理(图5)。值得注意的是，链引发过程中，硫脲基团可以依次活化环氧丙烷和NCA单体从而促进开环过程，核磁共振表征结果也能证明这一过程；链增长过程中，季铵正离子会与链末端相互作用，使脱羧与亲核进攻过程协同发生，从而抑制了回咬等副反应发生，使反应具有优异的可控性。

图5. 硫脲-季铵盐催化剂机理示意图

总的来说，作者报道了一种硫脲-季铵盐双官能化催化剂，为功能性聚多肽的合成提供了新的策略。

作者：QJC

DOI: 10.1021/acs.macromol.3c00830

Link: https://doi.org/10.1021/acs.macromol.3c00830