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ACS Catal.:路易斯酸性强且体积较大的B(C6F5)3可以实现高对映选择性?2021-01-29

环丙烷性质活泼,由于其碳碳弯曲成键,易变为开链化合物,可被应用到各种有机合成中。环丙烷通常使用[2+1]环加成策略合成,目前为止最有效的方法都依赖于卡宾前体的活化。尽管近年来这些转化已经得到很好的发展,大多数情况下能够以高对映选择性、高非对映选择性和高区域控制性得到环丙烷,但是昂贵过渡金属催化剂和1,1-二卤代烷烃前体的使用,以及化学计量的锌废料等问题使得环丙烷的高效合成方法研究很有价值。

尽管重氮羰基化合物在化学计量的Brønsted 酸和Lewis酸作用下的转化进行了广泛的研究,但是无需过渡金属的重氮羰基化合物的亲电反应仍然稀少。早期的机理研究表明,该重氮羰基化合物被活化时,能够同时生成重氮酮和烯重氮离子中间体。该中间体可以被各种亲核试剂(如侧链杂原子、腈、芳烃或活化的烯烃)捕获得到取代产物。另外,酸与重氮化合物在氮上的相互作用也很常见。但是,这一转化的底物范围受限,收率低并且经常生成异构体混合物(Figure 1a)。由于重氮乙酸酯的低亲核性,直到近期研究者们才实现了重氮羰基作为酰基化物的有机催化转化。Melen近期刚刚报道了路易斯酸存在下烯烃与重氮乙酸酯生成环丙烷的反应。

近些年来,重氮羰基化合物在Brønsted酸或Lewis酸催化作用下的活化转化研究取得了重要的进展(Figure 1b)。在此基础上,美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Sidney M. Wilkerson-Hill课题组报道了一种使用B(C6F5)3活化供体/受体重氮化合物,以实现苯乙烯的催化非对映选择性环丙烷化的新方法(Figure 1c)。相关成果发表在ACS Catal.上(DOI: 10.1021/acscatal.0c03218)。

(来源:ACS Catal.

实验初期,作者以4-溴苯基重氮乙酸甲酯与苯乙烯为底物,在5 mol% B(C6F5)3催化下进行了环丙烷化反应(Table 1)。经过对催化剂及其负载量、溶剂和温度等条件的筛选,得到的最佳反应条件为:4-溴苯基重氮乙酸甲酯:苯乙烯以1:1的比例在10 mol% B(C6F5)3催化作用下,于1,2-DCE溶剂中50 °C反应16 h即可以最佳收率得到环丙烷产物3

(来源:ACS Catal.

借助这一最佳条件,作者进一步探索了该转化的底物适用范围。对于苯乙烯底物(Chart 1),给电子基团(48)和吸电子基团(911)在反应中均可以很好地耐受,以高收率得到单一的非对映异构体;另外,萘、吲哚、1,2-二氢萘和α-甲基苯乙烯与重氮乙酸酯的反应也可以取得很好的收率;未活化烯烃不能参与反应或反应收率很低。

(来源:ACS Catal.

对于芳基重氮乙酸酯底物(Chart 2),首先酯基的改变不会对反应收率产生明显的影响;甲基、甲氧基、叔丁基、溴和氯取代基在反应体系中均可以以合理的收率得到相应的产物,对氟衍生物需要更长的反应时间;没有芳基取代或带有两个吸电子基团的重氮羰基化合物在该反应体系下无效。

(来源:ACS Catal.

随后作者进行了一系列控制实验以验证反应机理。重氮1aEβ-甲基苯乙烯(E2n)和Zβ-甲基苯乙烯(Z2n)的反应分别产生了单一的产物2930,表明该反应具有较高的立体选择性(eq1 和eq 2)。当4-溴苯基重氮乙酸烯丙酯1k在标准条件下反应时,1HNMR分析显示产物3132收率分别为65%和27%(eq3)。最后,作者将纯化后的环丙烷产物3与1当量Lewis酸催化剂在CDCl3中50 ℃下放置16 h,3可以继续稳定存在(eq 4)。

(来源:ACS Catal.

根据这些实验现象,作者提出如下可能的反应机理(Scheme 1)。首先,B(C6F5)3与重氮化合物1a上的碱性酯配位生成重氮鎓离子中间体A。随后,A脱去重氮基得到共振稳定的路易斯酸活化的卡宾中间体B。然后该中间体与苯乙烯衍生物2a上的乙烯基进行[2+1]环加成反应得到产物3,并再生路易斯酸催化剂。作者推测反应的高非对映选择性可能是由苯乙烯芳基和大体积的B(C6F5)3之间的空间干扰引起的。此外,B(C6F5)3的路易斯酸性位于BF3和BCl3之间,可以防止环丙烷产物开环并促进催化剂周转率。

(来源:ACS Catal.

总而言之,作者开发了一种B(C6F5)3催化芳基重氮乙酸酯与苯乙烯衍生物反应生成环丙烷酸酯的新方法。该方法可以允许多种苯乙烯衍生物和重氮化合物进行转化,且收率优异,选择性单一。作者推测,路易斯酸性强但空间受限的B(C6F5)3导致了反应的高非对映选择性。