为大家分享一篇发表在ACS Central Science上的文章Stretching Peptides to Generate Small Molecule β-Strand Mimics，通讯作者是来自Scripps研究所的Philip E. Dawson教授，他的研究方向包括蛋白和多肽的化学合成、非天然氨基酸引入等。
延伸的β-折叠股构象是蛋白质组中一种非常丰富的结构基序，负责介导大量的蛋白-蛋白相互作用。与螺旋和转角结构类似，延伸的β-折叠呈现有序的骨架和侧链取向，这有助于特异性识别蛋白靶标。对小尺寸合成肽进行化学修饰，如安装已知的β-转角序列、肽骨架N-胺化、以及侧链-侧链或侧链-主链大环化，已经成为获得延伸骨架构象肽的强大技术。然而，这些化学修饰手段往往需要破坏β-结构中的主链氢键，因而在实际应用中受到限制。
Glaser偶联是指两分子端基炔在碱和铜盐作用下，偶联为双炔的反应。作者此前已证明该反应可用于树脂上的肽合成，并成功用于α-螺旋的偶联和稳定化。考虑到肽上的i-i+2大环只有13~17个原子，作者认为将双炔键引入β-肽会产生一定的应变和键角扭曲，但这也将强有力地限制肽骨架自由度。因此，作者首先优化了在树脂上将Glaser反应引入多肽的条件，并通过掺入L/D-炔丙基甘氨酸和L-炔丙基丝氨酸实现了含双炔键肽的合成。
随后，作者通过DFT计算和NMR实验对肽进行了结构表征，发现双炔键的确存在非线性键角扭曲，且扭曲程度与大环的尺寸密切相关。双炔键形成残基的立体化学也对产物构象具有一定影响，但计算和实验结果都证明双炔肽具有显著的β延伸构象。
为展示该策略的具体应用，作者选择了细菌1型信号肽酶(SPase)作为靶点，该酶被发现存在一种天然产物抑制剂Arylomycins，这种肽基抗生素被一个特殊的联芳基大环桥接，迫使其采取延展的β构象。作者对晶体结构的观察显示，联芳基大环位于溶剂暴露区域，对相互作用没有显著贡献。因此作者使用双炔大环改造了Arylomycins，称为“Alkynomycins”，并证明仅使用双炔键赋予的骨架构象就足以模仿Arylomycins的功能活性，且具有进一步优化得到新型抗生素的潜力。
总之，作者报导了一种通过Glaser双炔偶联在树脂上快速合成构象约束β-大环肽的策略，并证明该策略在蛋白酶抑制剂设计中具有很好的实用性。
本文作者：WFZ
责任编辑：TZY
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.2c01462
文章引用：DOI：10.1021/acscentsci.2c01462
