ADSC | 手性磷酸催化动态动力学不对称还原胺化：制备8-芳基喹啉手性异构体

研究背景：

喹啉广泛存在于天然产物和生物活性分子的核心结构中。伴随近年来轴手性化学的快速崛起，轴手性喹啉骨架及其催化不对称合成也受到了越来越多的关注。然而，目前通过绿色温和的有机催化构建芳基喹啉，尤其是8-芳基喹啉阻转异构体的策略仍十分有限。值得一提的是，轴手性8-芳基喹啉衍生物在不对称催化及药物化学等领域的重要性日益凸显，如新型喹啉骨架手性膦配体，新型HIV-1非催化性位点整合酶抑制剂BI 224436等。因此，发展新颖、实用的不对称有机催化方法学以实现8-芳基喹啉阻转异构体的高效制备具有重要意义。

文章概述：

近日，安徽中医药大学程道娟课题组与菏泽学院韩丹丹、马雪香等联合报道了首例手性磷酸催化的动态动力学不对称还原胺化合成8-芳基喹啉阻转异构体。该反应以50~97%的产率和85.5:14.5~96:4 er的立体选择性构建了一系列轴手性8-芳基喹啉苄胺，展现出良好的官能团耐受性、可放大性和丰富的下游产物转化。此外，该研究发现“一锅两步”不对称还原胺化和汉斯酯介导喹啉转移氢化可以通过匹配的串联动力学拆分有效提升8-芳基喹啉产物的光学纯度（高达>99:1 er）。DFT计算则揭示了一种独特的涉及喹啉阳离子中间体的外消旋化机制。

图文导读：

该研究首先以（喹啉-8-基）-2-萘甲醛1a和4-甲氧基苯胺2a作为模板底物，以汉斯酯3作为还原剂，以手性磷酸作为催化剂，对反应参数进行了系统筛选，确立了最优条件，以86%的产率和96:4的er值得到目标8-芳基喹啉阻转异构产物4aa。随后，作者进行了底物普适性研究（图一）。在喹啉C4、C5或C6位引入不同取代基对反应活性和立体控制均无明显影响。大部分对位和间位取代芳胺也能顺利发生反应，以优良的产率和对映选择性合成轴手性8-芳基喹啉苄胺衍生物。但邻甲氧基苯胺作为反应物时没有检测到产物生成，推测可能是位阻原因。

图1.底物拓展

放大实验同样取得了优良的反应效果，以95.5:4.5的er值得到4aa。热消旋实验表明4aa在110 ℃异丙醇中的旋转能垒为34.5 kcal/mol，半衰期约为23.9天，表明该类8-芳基喹啉阻转异构体具有良好的立体化学稳定性。此外，4aa可通过简单的化学转化（如磺酰化、苯甲酰化、喹啉环选择性还原与硫酰化）进一步获得多样性轴手性喹啉分子，光学纯度保持不变（图二）。

图2.放大实验、能垒实验和衍生化研究

考虑到汉斯酯同时具有还原亚胺和喹啉环的能力，作者进一步研究了“一锅两步”不对称还原胺化和转移氢化，发现该串联反应可以显著提高轴手性8-芳基喹啉的光学纯度（图三）。

图3.一锅两步实验

最后，作者通过DFT计算揭示了上述动态动力学拆分的反应机理（图四）。手性磷酸活化亚胺形成亚胺离子，促进了喹啉氮原子的分子内亲核进攻环化。喹啉阳离子中间体的形成显著降低了旋转能垒，促进消旋化，从而实现动态动力学拆分。而两种对映异构体产物随后进行喹啉环转移氢化反应速率上的差异，促进了主要产物的进一步对映体富集。

图4. 反应机理研究

结论：

该方法首次将有机催化不对称还原胺化—动态动力学拆分应用于喹啉类阻转异构体的构建，研究成果为轴手性芳杂环的不对称合成提供了新方案，对于理解轴手性分子的消旋化作用机制具有一定的参考意义。

该项目研究获得安徽省自然科学基金（2408085MB045）、安徽中医药大学人才支持计划（2021rcZD001）等项目的资助，谨此感谢。

论文信息

Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Dynamic Kinetic Asymmetric Reductive Amination: Accessing 8-Arylquinoline Atropisomers

Bo-Tao Chen, Zhen-Qiang Wang, Dan-Dan Han,* Fan Yang, Yan-Ling Liu, You-Dong Shao, Xue-Xiang Ma,* and Dao-Juan Cheng*

Advanced Synthesis & Catalysis

DOI:doi.org/10.1002/adsc.70150

原文链接

https://doi.org/10.1002/adsc.70150