摘要：
未共轭脂肪族烯烃的光环加成的唯一可用方法是Cu催化的Salomon-Kochi反应。然而，数十年来,标准的[Cu(OTf)] 2·苯催化剂对空气敏感，易于光分解，并且对体积大的烯烃底物反应性差。随着使用稳定的前体，已经设计了一种具有优异的反应性和光稳定性的改进的催化剂体系，并大大扩展了底物范围。通过制备天然产物舒卡汀G和穿孔素的核心，突出了这种新催化剂在制备大位阻的环丁烷结构中的实用性。
正文：
近几十年来，光化学环加成反应在2600多种已知的天然产物中都有环丁烷的存在。众所周知，[2+2]光环加成有许多不同的机理。其中发展最完善的包括：(1)在可见光或近紫外范围内具有光学跃迁的烯烃化合物的直接光激发；(2)三态能低到足以使Dexter能量转移的底物的三态光敏化；(3)由光诱导电子转移产生的烯烃自由基离子的光氧化还原反应。值得注意的是，每一种激活方式都需要使用具有扩展π共轭的烯烃底物。未共轭的脂肪族烯烃通常具有短波长的光学跃迁(<200 nm)，这是商业紫外光反应器无法实现的。它们还具有更高能量的三态激发态(76-84kcal mol-1)和电化学电势，这些电势都超出了最常见的光氧化还原催化剂的范围。唯一适合于脂肪族烯烃[2+2]光环加成的方法是Cu(OTf)催化过程，最初由Kochi和Salomon在1973年报道。该反应的关键中间体是2:1的烯烃-铜配合物，其吸收波长很容易使用标准台式紫外线反应器(约270nm)。这种吸光度对应于金属-配体电荷转移(MLCT)跃迁，该跃迁引发了一个内球键形成级联反应，该反应可以将简单的脂肪族烯烃转化为无法通过直接、敏化或电子转移光化学获得的环丁烷。
尽管Salomon-Kochi光环加成反应已在几种全合成中得到了应用，自从其早期报道以来，尚未对该反应的条件进行过大量研究，并且该方法的实用性受到其范围狭窄的限制。成功的环加成需要形成一个相对不稳定的双烯烃铜配合物，而各种常见的底物结构特征可能会破坏这个配合物的形成，从而阻止反应的发生。最关键的是，空间庞大的烯烃与CuI的结合较差，因此对于该策略而言是较差的底物。因此，许多最有趣的复杂环丁烷天然产物不能有效地用Salomon-Kochi方法或任何已知的光环加成法合成。这表明研究者在合成各种含环丁烷天然产物的能力上存在巨大差距。
阳离子铜双烯烃中间体相对不稳定的一个显着结果是强烈依赖于抗衡阴离子的配位能力。Salomon报道了CuOTf催化的光环加成反应比使用CuCl进行的光环加成反应至少快一个数量级。该一现象归因于更多亲核抗衡离子取代了不稳定的烯烃配体的能力。该课题组假设，与三氟甲磺酸盐相比，带有更弱配位抗衡阴离子(WCA)的络合物会产生更亲电的CuI金属中心，该中心可有效地参与大体积烯烃的反应。
作为测试这些想法的平台，我们首先测试了二烯1的光环加成反应，Salomon报道了二烯1是较差的底物。与先例一致，Salomon-Kochi环加成反应最常用的条件(1 mol％[Cu(OTf)]2·苯)仅提供28％的环丁烷产物。随着辐照时间的延长，该反应不会继续完成，并且观察到在反应容器中沉积的Cu0表明催化剂明显分解。课题组认为带有更弱配位阴离子的CuI络合物可能会提高反应速率。但是，由于这些不稳定的CuI盐易于快速分解，因此尝试合成一系列具有一系列WCA的CuI·苯络合物的尝试均未成功。我们想知道替代的辅助配体是否可以更好地稳定阳离子CuI中心。然而，已证明铜催化中常用的氮和膦供体配体通过不利于双烯烃配合物的形成或通过产生其他低能电荷转移激发态来抵消所需的烯烃MLCT态的形成，从而抑制了光环加成反应。
相反，假设二烯配体(例如环辛二烯(COD))可以稳定高度缺电子的CuI中心，而不会引起竞争性的低能量电荷转移态。由于化学构型较弱的双烯烃底物取代COD配体可能在热力学上不利，因此已知的(COD)2CuI络合物似乎不太适合作为预催化剂。该课题组想知道是否可以通过WCA的AgI盐与二聚体[Cu(COD)Cl] 2进行阴离子复分解而原位生成配位不饱和的CuI复合物。该策略将使该反应中可使用稳定的催化剂前体代替对空气和湿气敏感的[Cu(OTf)] 2·苯络合物，该络合物数十年来一直是该反应催化剂的选择。
作为对照，首先用AgOTf原位处理[Cu(COD)Cl] 2，所得络合物的性能与标准[Cu(OTf)] 2·苯催化剂相似。但是，延长的辐照会导致完全转化，这表明二烯配体确实能够稳定高度缺电子的阳离子CuI中心，而不会减弱其光活性。接下来，测试了该反应中一系列WCA的使用，并高兴地观察到反应性增加，并且WCA共轭酸的气相酸性计算值与环加成产率之间存在相关性。最佳的SbF6–配合物仅在1 h内即可获得94％的[2+2]环加合物收率。实际上，该反应仅在30 m内即可基本完成，这突出表明使用该最佳催化剂比标准的三氟甲磺酸盐具有显着的速率提高。
为了测试CuI / COD化学计量的重要性，我们接下来独立制备了[Cu(COD)2]SbF6，发现它是一种效率较低的催化剂，与第二种COD配体与底物的缓慢交换速率相一致。过量的COD配体对环加成也有很强的抑制作用。同样，在没有COD配体的情况下使用CuCl作为预催化剂也是无效的。最后，除Cu催化剂，银盐或光源以外的对照实验均未观察到底物的消耗，证明了这些反应组分的必要性。
表2总结了研究使用这种新型催化剂体系进行光环加成反应的研究范围。该课题组首先研究了各种取代的1,6庚二烯的反应性。正如预期的那样，在所有测试的情况下，优化的[Cu(COD)Cl]2 / AgSbF6催化剂体系均优于标准的[Cu(OTf)] 2·苯催化剂。当烯烃上的空间更大时，这一优势变得更加明显，这与课题组催化剂设计策略相一致。天然萜烯、芳樟醇和橙花醇的环化显示了对游离羟基和侧链取代的烯烃的耐受性。有趣的是，尽管起始烯烃的几何形状明确，但橙榄醇醇环加合物10仍是非对映体的1：1混合物被分离出来。即使反应性CuI中心的Lewis酸度增加，一系列Lewis碱性官能团，包括酰胺，醚和醇也容易耐受。使用含螯合的1,3-二醇的底物会减慢反应速度，这需要更长的反应时间和更高的催化剂负载量。但是，二醇的保护可完全恢复反应性。硼酸乙烯基酯也能以良好的产率环化，而没有观察到任何非生产性的脱硼基作用，从而为进一步的衍生化提供了合成的方法。还研究了一系列常见的醇保护基。对碱敏感的新戊酸酯保护基具有良好的耐受性。可以使用酸敏感的TES基团代替TBS，但是其内非对映选择性有所降低。高度螯合的MOM保护基具有良好的耐受性。此外，具有第三烯烃结合位点的碳酸烯丙酯可得到良好的产率，且不会分解保护基团。有趣的是，新的催化剂体系对苯甲基保护基具有独特的耐受性。当用CuOTf进行反应时，观察到该底物完全分解。为了易于合成，所测试的许多底物在烯丙基位置带有氧取代基。不论烯烃取代或烯丙基配位官能团的同一性，环加成均优先导致形成热力学上较不利的抗环加合物。这一结果与Salomon使用烯丙醇底物的观察结果一致，表明与反应性络合物中的CuI中心有螯合作用。最后，发现这些反应条件易于扩展：以克为单位的分批反应在照射5 h后得到89％收率的3。
鉴于观察到几何上明确定义的烯烃底物导致形成非对映体产物，课题组开始对丧失立体化学完整性的起源感兴趣。首先，制备了邻烯丙基丁-2-烯-1,4-二醇的反、顺式异构体，并在优化的反应条件下进行了辐照。两种异构体都提供了产量较高的非对映体混合物，但重要的是，主要异构体的类型不同。为了更详细地了解，进行了顺式异构体28的时间过程实验。在实验过程中，观察到反式烯烃26的生成，其生成速度与环加合产物的生成速度相当。此外，烯烃的异构化只有在辐照时才会发生。因此得出结论，环加成本身是立体特异性的，而立体化学保真度的丧失是由于铜催化的另一种光反应打乱了起始烯烃的几何形状。
这种新型催化剂体系的活性增强，特别是对取代烯烃底物的活性增强，极大地扩展了光环加成法在合成更广泛的一类复杂环丁烷天然产物方面的适用性。为了突出这一潜力，课题组用这种新方法制备了天然产物舒卡汀G的核心，收率98%。正如预期的那样，改进后的方法的结果明显优于[Cu(OTf)]2·苯。重要的是，该反应由于烯丙基羟基配位，有利于端位取代基而形成空间上非常不利的反构型(30)，这是该分子的一个关键结构特征。该课题组还以高收率制备了穿孔素的核心，作为单一的非对映体(32)，新的催化剂再次显示出更快的环加成速率。
总而言之，开发了一种新的催化剂体系，扩展了Cu催化的Salomon-Kochi光环加成反应的适用范围，从而实现了空间受限的取代烯烃的环加成。两个功能对于此策略的成功至关重要。首先，使用弱配位的SbF6–抗衡阴离子有助于形成必要的铜双烯烃配合物，从而提高了催化剂的反应活性。其次，尽管弱配位的阳离子CuI盐在反应条件下易于分解，但COD配体可以稳定CuI中心，而不会产生使用更传统的氮或磷配体引入的非生产竞争低能LMCT过渡。与标准[Cu(OTf)] 2·苯预催化剂相比，最佳的催化配合物能够与受阻的多取代烯烃底物结合，可以由稳定的前体生成，并具有更高的稳定性。天然产物舒卡汀G和穿孔素的核心制备证明了该反应在获取结构复杂的环丁烷天然产物中的效用。
DOI: 10.1002/anie.202013067
