摘要:
通过Rh—H催化，将α-硝酸酯和炔烃偶联以制备α-氨基酸前体。这种原子经济策略产生了两个连续的立体中心，具有很高的对映体和非对映体控制。在这一转化过程中，炔烃发生异构化，生成RhIII–π–烯丙基亲电试剂，该试剂被α-硝酸酯亲核试剂捕获。随后用In粉末还原将烯丙基硝酸酯转化为相应的α,α-二取代的α-氨基酯。
正文:
通过设计和合成α-氨基酸(α-AA)，化学家扩展了遗传密码，阐明了蛋白质的功能，并实现了创新的医学应用。α,α-二取代α-AA和相关类似物因其代谢稳定性、独特的构象和有效的生物活性而引起人们的兴趣。尽管对这些基序很感兴趣，但仍在寻找具有连续立体中心的对映体和非对映体选择性制备α,α-二取代α-AA的方法；新出现的报道以预官能化的烯丙基化合物为特征。将氨基酸替代物直接添加到π系统代表了对α,α-二取代的α-AA的有吸引力的方法。为此，Zi和他的同事利用协同的Pd / Cu催化作用，使醛亚胺酯和1,3-二烯发生立体发散偶联。在一种补充方法中，建议使用Rh-H催化剂将α-硝基羰基化合物和炔烃偶联以生成相应的α-AA前体。这种原子经济组合利用两个简单的功能组，并提供了快速进入合成子以构建生命的基础。
根据文献的先例，设想了串联催化循环，以使硝基羰基化合物1和炔烃2不对称偶联生成α-AA合成子3。Wolf和Werner发现，Rh–H配合物通过一个丙二烯中间体（4）异构化炔烃（2），形成Rh–π-烯丙基物种IV。通过使用这种异构化，Breit实验室实现了炔烃与各种杂原子亲核试剂的不对称催化偶联，从而得到了支链烯丙基产物。相比之下，炔烃与碳亲核试剂的类似偶联仍然受到限制，只有三个不对称变体。该课题组以前报道过，当使用手性Rh-H催化剂与手性胺助催化剂协同作用时，醛以高对映体和非对映体选择性偶联到炔烃上。Xing和他的同事扩展了这种方法，将酮与炔烃偶联，但是，非手性胺助催化剂几乎不对苯二酚提供支配作用。
在相关研究中，该课题组和Breit分别报道了1,3-二羰基可以与炔烃偶联生成支链烯丙基羰基。当前，已经实现了有希望的反应性和区域选择性。然而，获得高水平的对映体和非对映体选择性一直是个挑战。该课题组发现α-硝基羰基的螯合能力和酸度（pKa= ca. 8）与1,3-二羰基相当。因此，该课题组认为α-硝基羰基化合物将是捕获Rh–π-烯丙基IV的合适亲核试剂。考虑到这种设计，该课题组着手将α-硝基羰基和炔烃与对映体和非对映体进行偶联。
在初步研究中，我们发现各种α-硝基羰基化合物会添加到市售的炔烃2a中。使用[Rh(cod)Cl] 2，dppf和磷酸二苯酯的组合，观察到烯丙基α-硝基酮，α-硝基酯和α-硝基酰胺产物为单一的区域异构体（> 20:1 rr），具有中等至高非对映选择性 （5:1–12:1 dr）。根据以前的报告，有一个偏好的分支区域异构体，它带有两个连续的立体中心。该发现对Ooi及其同事报道的对映选择性Pd催化的α-硝基酯烯丙基化起到了补充作用。在Ooi的研究中，使用烯丙基碳酸酯可提供具有一个立体中心的线性区域异构体。
接下来，重点研究了α-硝基酯与炔烃偶联的对映选择性变体，因为生成的基序很容易转化为α-AA。为了确定合适的手性催化剂，选择α-硝基酯1a和炔烃2a作为模型底物。使用具有一定二面角范围的全对称双膦配体L1–L3，观察到烯丙基α-AA前体3a具有中等的产率(45–53%)和对映选择性(85:15–90:10 er)。最终，该课题组发现商业MeO-BIPHEP配体L6在制备规模(1 mmol)上以97:3 er；> 20:1 dr和> 20:1 rr提供90 %产率的3a。这种偶联依赖于使用炔烃作为不饱和试剂，而不是使用活化烯烃，亚胺，碳酸炔丙基酯和烯丙基离去基团。因此，探索了这种转化的范围，以获得独特的β-芳基-α-硝基酯。
通过这个方案，该课题组探索了各种α-硝基酯与2a的不对称偶联。乙基甘氨酸(3ba)、亮氨酸(3da)、甲硫氨酸(3ea)、苯丙氨酸(3fa)、4-氟苯丙氨酸(3ga)、酪氨酸(3ha)和色氨酸(3ia)的类似物以中到高产率(34–84%)和优异的对映选择性水平(≥ 95:5 er)。X光晶体学分析证实了3a的绝对构型。在底物产量较低的情况下，通常回收α-硝基酯1。较大的支链α-硝基酯1c和1j不与2a偶联，分别形成缬氨酸(3ca)和苯甘氨酸(3ja)的类似物。烷基取代的酯3ka–3na比芳基酯3oa提供更高的反应性。看到形成3ka和3la的高水平的非对映控制(> 20:1 dr)，这表明C—C键由催化剂控制形成。
表4记录了在不同炔烃2中添加1a的研究结果。具有多种电子和取代模式的芳基炔烃参与不对称偶联(3ab–3al和3ao)。带有卤化物(2b，2c，2h，2i和2l)、羰基(2d和2f)和扩展的π-系统(2o)的炔烃转化为相应的烯丙基α-硝基酯3。在标准条件下，带有给电子取代基(1g和1j)的芳基炔烃显示出较低的转化率。增加催化剂负载量导致3ag和3aj的产率提高(分别为88 %和96 %)，同时保持高立体选择性(≥ 96:4 er和> 20:1 dr)。炔烃上邻位取代基的存在导致了较低的反应性(43 %)，可能是由于空间位阻。吡啶基炔烃2m以较高的催化剂负载量转化为烯丙基α-硝基酯3am。看来炔烃上的芳族或杂芳族取代基对反应性至关重要(见3an)。X射线晶体学分析证实了3ao的绝对构型。
进一步的实验为图2中描述的机制提供了支持。首先，通过核磁共振氢谱监测了[Rh(cod)Cl]2，MeO-BIPHEP L6和磷酸二苯酯的混合物。在-16.2 ppm光谱中观察到的共振与报道的RhIII–H复合物的值一致。当添加炔烃2a时，这种共振在1H核磁共振谱中消失。其次，将氘代炔烃d-2a置于标准反应条件下。观察到氘进入烯丙基α-硝基酯d-3aa的β-、γ-、和δ-位。在d-3aa的δ-位引入氢原子支持异构化途径中可逆的β-H消除。第三，为了检验丙二烯中间体在催化循环中的合理性，将1-苯丙烯(4a)置于标准条件下。当使用过量的丙二烯4a时，观察到3a(14%产率)。此外，剩余量的丙二烯4a被消耗。这些结果与以前的报告一致，以前的报告建议保持低浓度的丙二烯中间体4减缓竞争性聚合。
用In粉末与烯丙基α-硝基酯3a反应，很容易得到相应的α-氨基酯6，产率为93 %。这种简单的还原可以快速获得含有两个连续立体中心的α,α-取代的α-氨基酯，而无需立体消融。
Rh-H催化的使用为新型α-AA提供了一种方法。制备的烯丙基α-AA前体含有一个烯烃，由于其在蛋白质修饰、糖肽合成和环化中的潜在用途而具有吸引力。该方法为非循环和对映控制的非循环框架中制备具有挑战性的连续立体中心提供了解决方案。这项研究将指导与炔烃相关的α-硝基羰基偶联反应的发展。特别是，该实验室在对炔烃的对映选择性添加α-硝基酰胺类化合物方面获得了初步成功，这可能为将含有α-硝基酰胺残基的肽与炔烃偶联提供一种方法。未来的研究将侧重于扩大范围和了解立体控制的起源。如前所述，无需手性胺(助催化剂)即可实现高非对映控制。
DOI：10.1002/anie.202014015
