目前，由于设计和合成适当的1,8-受体比较困难，直接对映选择性的1,8-加成反应仍鲜有报道。此外，1,8-加成受体的亲电性会使反应变得更加复杂。更重要的是，缺乏有效的催化体系和活化模式导致新型ζ(zeta)-立体中心的发展进一步受限。近日，基于二芳基甲醇的不对称加成，天津大学Jon C. Antilla课题组报道了手性磷酸（CPA）催化富电子芳烃分别与7-甲基-7H–吲哚和6-甲基-6H–吲哚发生罕见的1,4-加成反应和新型不对称1,8-加成反应。该反应关键在于CPA催化活性10π电子芳香结构的形成以及通过亚胺和CPA酸性质子之间非共价氢键的远程活化。该加成反应的立体选择性可能源于其单活化机制。此外，7-吲哚甲醇中的MeO-和NH-基团有助于形成稳定的6-甲基-6H-吲哚或碳阳离子物种，这有利于提高反应的立体选择性。相关文章以“Chiral phosphoric acid-catalyzed asymmetric synthesis of heterotriarylmethanes from racemic indolyl alcohols”为题，发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201804330）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究初期，为考察1,4-加成反应的可行性，作者选择外消旋醇1a作为亲电试剂，其在CPA催化下与吲哚2a反应很容易地转化为7-甲基-7H-吲哚。催化剂筛选显示催化剂(R)-A3可以有效地促进反应，并以74%的收率，66%的ee值得到目标产物（Table 1，entries 1-6）。此外，作者还尝试了CH₂Cl₂为溶剂的反应（Table 1，Entry 7），发现它会导致反应效率和对映选择性略有降低。通过添加分子筛和降低温度能显著提高产物的分离收率和ee值，这表明氢键在立体控制中起到关键作用（Table 1， entries 8-11）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了该不对称1,4-加成反应的底物范围（Scheme 2）。多种外消旋醇都是有效的底物，能分别以87-96%的收率和80-94%的ee值得到所需产物3a–3g。随后，作者发现吲哚的底物适用范围相当广泛，但由于反应位点周围的空间位阻以及吸电子基团的存在，相应产物3h–3o的收率略有下降。令人惊喜的是，底物可进一步扩展至亲核性较低的吡咯衍生物，并以较高的收率（87%-95%）得到加成产物3r–3w，且具有良好至优异的对映选择性（85%-95% ee）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者通过改进催化体系和底物结构（由7-吲哚基甲醇变为6-吲哚基甲醇），成功地将1,4-加成反应扩展到远程对映选择性的1,8-加成反应（Table 2）。该1,8-加成反应以6-吲哚甲醇9a为亲电试剂，在(R)-A3催化下与1,2-二甲基吲哚10a反应，能以65%的收率和33%的ee值得到目标产物11a（entry 1）。接着作者考察了各种催化剂，发现使用丙酮酸衍生的磷酸(R)-C2时，反应效果最好（entries 2-4）。此外，作者筛选了多种溶剂，发现苯及其衍生物可以进一步提高反应效率（entries 5-7）。4Å MS的添加使得产物收率和ee值略有提升（entry 8）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确定最佳反应条件后，作者考察了不对称1,8-加成反应的底物适用范围（Scheme 5）。苯环上连有不同取代基的底物无论其结构和电子性质如何，都能与该催化体系相容，并能以较高的收率（92-96%）和优异的对映选择性 （83-93% ee）得到加成产物11a–11i。值得注意的是，亲核性较低的吡咯也能以良好的收率得到相应产物11q，但其对映选择性较低。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Jon C. Antilla课题组发展了手性磷酸催化富电子芳烃与原位生成的7-甲基-7H-吲哚和6-甲基-6H-吲哚的直接对映选择性1,4-和1,8-加成反应。7-吲哚基甲醇的不对称转化具有底物范围宽泛，催化剂负载低和活化模式灵活等特点，并为三杂芳基甲烷的不对称合成提供了一种高效且适用范围广泛的方法。此外，1,4-加成反应可进一步扩展到具有优异收率和对映选择性的远程1,8-加成反应。