在有机合成中，通过偶联反应制备季碳中心一直以来就是一个巨大的挑战。利用三级烷基有机金属试剂的偶联反应是构建这类基团的直接、可靠的方法。三级烷基硼酸酯化合物化学性质稳定且商业可得，是一种理想的亲核试剂。因此，化学家们发展了许多方法来制备这类化合物。然而，三级烷基硼酸酯参与的偶联反应却发展较为缓慢，尤其是三级烷基硼酸酯与烷基亲电试剂的C(sp3)–C(sp3)偶联反应更为艰难，这主要是由于：1）转金属过程较为缓慢；2）烷基金属中间体更倾向于β-氢消除反应。
烷基硼化合物在碱的作用下可以视为烷基阴离子的等价体，然而，三级烷基硼化合物与碱形成的硼酸盐物种参与的偶联反应却处于发展的初期（Figure 1），如Aggarwal课题组实现了三取代烷基硼酸酯与活化的烷基亲电试剂的SE2’类型的C(sp3)–C(sp3)偶联反应；Morken课题组报道了1,1-二硼烷与烷基卤代物的脱硼偶联反应。然而，三级烷基硼与芳基亲电试剂的C(sp3)–C(sp2)偶联反应却仍旧没有报道。最近，日本金泽大学的Hirohisa Ohmiya课题组报道了三级苄位硼酸酯与烷基或芳基卤代物的偶联反应，无需过渡金属参与，条件温和，以简单且高效的方式构建了季碳中心。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202010251）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以三级苄位硼酸酯1a与4-氯-四氢-2H-吡喃2a为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对碱、离去基团等条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：1.5当量叔丁醇钾为碱，二氧六环为溶剂，底物于100 ℃下反应3 h，最终可以87%的分离收率得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定最优条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。将1a的丁基替换为甲基、烯基、苄基、烯丙基的底物均能参与到反应中；将丁基替换为异丙基环己基等大位阻基团后，反应性也没有太大改变。然而，反应也具有一定的局限性，如反应底物仅限于苄位硼酸酯，非苄位的硼酸酯并不能得到目标产物；二级苄位硼酸酯并不能有效参与反应。同时作者发现，将苯环替换为其他芳环时（如4-甲氧基苯、噻吩），收率稍有下降。
随后，作者考察了烷基氯的适用范围（Table 2）。其中，非环状的烷基氯也是适合的底物。在环状烷基氯底物中，环的大小并不会影响反应效率。哌啶衍生、缩酮取代及糖类衍生的烷基氯也能通过这个反应得到目标产物。当氯代物的邻位碳为手性碳时，反应得到反式产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了增加对反应机理的认识，作者随后进行了相关的机理研究（Figure 2）：1）当采用手性硼酸酯作为底物时，反应得到消旋产物；2）采用苄位阴离子（钾离子为抗衡离子）为亲核试剂时得到相似的收率；3）NMR核磁验证了苄位阴离子的生成。这些均说明C-B键在与2a反应之前发生了裂解。随后作者通过自由基验证试验猜测反应可能经SN2类型的机理进行。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者采用芳基亲电试剂与三级硼酸酯反应（Table 3），实现了C(sp3)–C(sp2)偶联反应，芳基亲电试剂的离去基团可以为CN、OMe或F，但反应机理稍有不同，对于OMe和F作为离去基团的底物而言，反应可能经离子型SNAr过程；对于CN作为离去基团的底物而言，反应可能经自由基SNAr过程。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Hirohisa Ohmiya课题组实现了三级烷基苄基硼酸酯与烷基或芳基亲电试剂的偶联反应，反应无需过渡金属参与，可用于高效构建季碳中心。
