咨询电话:021-58952328
Angew. Chem. :吡啶酮的不对称氢化/N-烷基化串联反应2023-11-06
近二十年来,喹啉、异喹啉、喹喔啉和吲哚等芳香含氮杂环化合物的均相不对称氢化研究取得了一系列重要进展。然而,吡啶化合物的直接不对称催化氢化仍然是一个挑战,主要原因在于吡啶环高热力学稳定性及其对催化剂较强的抑制作用。因此,多种活化策略被应用于吡啶的不对称氢化反应。

在前期不对称还原胺化研究基础上,西北农林科技大学的常明欣教授团队发展了一种吡啶酮类底物的不对称氢化/N-烷基化串联反应,高效合成手性吲哚里西啶(indolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)化合物。该催化采用“无痕”的布朗斯特酸活化策略和廉价易得的BINAP手性配体与铱的络合物为催化剂,一步可还原四至五个不饱和键,反应的非对映选择性和对映选择性均较为出色。

 

 

1
在最优条件下,作者对吡啶酮底物的适用范围进行了考察。结果表明,对于芳基吡啶酮底物,电子效应和空间效应基团对反应的产率和对映选择性影响不大;脂肪吡啶酮底物的反应产率稍低。该反应体系对多种官能团有较好的兼容性,还可以用于制备含有三个手性中心的四环吲哚里西啶化合物。

2
作者在条件筛选时发现,添加剂氯化钠的加入对反应产率以及对映选择性的提高有显著影响,推测Cl离子参与了反应。结合其他控制实验和理论计算,提出了反应机理。首先,吡啶酮底物的羰基被还原为手性醇,其在氯离子作用下经取代-环化生成吡啶盐9。随后9被逐步还原,最终生成吲哚里西啶产物。氢化过程中存在三个烯胺-亚胺相互转化,同时氢键、p-p堆积、静电作用力等非共价作用力对立体选择性控制起到了至关重要的作用

8
在该工作中,常明欣教授团队开发了一种利用Brønsted酸活化策略,将吡啶的不对称氢化与氮-烷基化相结合,一锅法高效制备手性吲哚里西啶和喹喏里西啶类化合物的方法。该方法可高效、高对映选择性构建稠环生物碱骨架化合物,机理研究为相关实验设计和催化剂开发提供了新思路。

文信息

An Asymmetric Hydrogenation/N-Alkylation Sequence for a Step-Economical Route to Indolizidines and Quinolizidines

Wei Zhao, Prof. Wenji Wang, Dr. Huan Zhou, Qishan Liu, Prof. Zhiqing Ma, Dr. Haizhou Huang, Prof. Mingxin Chang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202308836