Angew. Chem. ：手性吡啶赋能零添加、广兼容的转移氢化不对称还原胺化

手性胺广泛存在于医药、农药分子中。2021年销售额排名前200的小分子药物中，超过40%含有至少一个手性胺中心。不对称还原胺化反应以酮和胺为原料一步获得手性胺，是最直接、最经济的方法之一。然而，到目前为止，已有的方法仍存在明显局限。第一，由于金属催化剂的活性抑制，经常难以兼容氮杂环等具有强配位能力的官能团或复杂分子。第二，需要加入额外的当量添加剂来促进亚胺的形成，特别是当使用弱亲核性的胺。第三，通常需要使用高温高压、无水无氧的苛刻条件。因此，研发在简单条件下的高效、广谱不对称还原胺化方法是仍待解决的重要问题。

西安交通大学前沿院李鹏飞课题组近年来建立了具有刚性稠环骨架和“内松外紧”空间特征的手性吡啶单元，并设计合成了手性N,B、手性联吡啶（SBpy）等系列双齿配体。这些配体已经被成功应用在Ir、Ni催化的不对称C-H硼化、还原偶联、羧基化等反应中（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202213943; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212108; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117843; ACS Catal. 2021, 11, 7339），其中两种手性联吡啶配体已在医药平台销售。最近，针对上述还原胺化反应中存在的问题，李鹏飞课题组受肖建良教授在2010年发现的消旋还原胺化反应启发，设计合成了含C,N螯合配体的手性半夹心铱催化剂并成功实现转移氢化型直接不对称还原胺化反应。

该反应中甲酸/三乙胺共沸物作为氢源，同时又能促进亚胺的生成，因此无需额外使用添加剂。由于配位饱和，铱催化剂对杂原子、杂环和极性官能团呈现优异的兼容性。但同时，外球负氢转移机制、单点相互作用以及半夹心催化剂结构这些因素的叠加对成功的不对称立体控制造成巨大挑战。在本研究中，作者首先利用手性吡啶单元结构刚性、可调的优点，以完美的非对映选择性（>99:1）成功制备了催化剂，避免了常见的半夹心结构中金属手性中心对后续催化反应对映选择性的干扰。接着，作者对63种（杂）芳基酮和（杂）芳基胺的底物进行了考察。结果表明，在接近常温、无需无水无氧的简单条件下，反应对多种官能团如硫醚、羟基、羧基、硼酸、炔基、烷基胺等，以及多种五元或六元杂环底物，包括弱亲核性杂芳胺等都能很好兼容，以良好到优异的收率和对映选择性得到目标手性胺产物。

此外，反应还可被用于一些较复杂药物分子的后期衍生化。通过与石河子大学徐亮教授课题组合作进行密度泛函理论的计算，作者发现，得益于手性吡啶的存在，在半夹心催化剂所经历的活性Ir-H物种中手性铱中心仍可保持高度立体专一性。同时，尽管原则上以外球机制、单点作用模式发生的氢转移步骤具有高度柔性和许多可能的过渡态结构，含“内松外紧”手性吡啶的刚性催化剂结构使得底物与配体之间产生协同的p/p堆积和多个C–H‧‧‧p弱相互作用，从而有效实现了该立体决定步骤的对映选择性。

总之，李鹏飞课题组通过对手性吡啶衍生半夹心铱催化剂结构的合理设计，实现了高选择性转移氢化直接不对称还原胺化。与已有的不对称还原胺化反应相比，该反应在很大程度上突破了使用高亲核性胺、对添加剂、反应条件的要求以及对官能团和含氮杂环敏感性等方面的限制。该工作一方面提供了一种直接、广谱的手性胺化合物合成方法，为易毒化催化剂的底物的催化不对称转化提供了一种参考性思路，另一方面将新近建立的手性吡啶骨架推广至机理截然不同的反应类型，进一步显示其在不对称催化中具有广泛适用的潜力。

论文信息

Additive-Free Transfer Hydrogenative Direct Asymmetric Reductive Amination Using a Chiral Pyridine-Derived Half-Sandwich Catalyst

Yuan Gao, Zhijun Wang, Xinyu Zhang, Min Zhao, Dr. Shuai Zhang, Prof. Dr. Chao Wang, Prof. Dr. Liang Xu, Prof. Dr. Pengfei Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202303709