Angew. Chem. ：无金属参与的Dötz型芳胺化反应

芳胺在天然产物、药物和有机材料中广泛存在，在有机合成中一直备受关注。预官能化或C-H胺化的过程中由于芳香类化合物固有的反应特性，经常会导致不可控的位点选择性、过度活化以及生成不可分离的区域选择性异构体混合物。而从头合成的策略可以通过设计合理的底物来规避芳香化学的选择性问题。1992年，Merlic基于Dötz反应巧妙地利用异腈化合物和Fisher铬卡宾构建了烯酮亚胺中间体，并实现了芳胺化反应。但反应中使用化学计量不稳定的有机锂试剂和有毒的铬卡宾限制了其进一步发展，因此仍然迫切需要更简洁、更安全的芳胺合成策略。

理论上，1,1-偶极子的偶联可以高效构筑双键。相应的，如果异腈作为1,1-偶极子与另一1,1-偶极子交叉偶联，那么就可以得到烯酮亚胺。基于长期对于膦叶立德化学的研究，南开大学黄有教授团队发展了Morita–Baylis–Hillman (MBH) 碳酸酯和异腈化合物的交叉偶联策略，实现了无金属参与的Dötz型芳胺化反应，为官能化的苯胺、稠环芳胺和杂稠环芳胺的合成提供了一种通用的方法。

在最优条件下，作者对于烯基MBH碳酸酯以及异腈化合物的适用范围进行了考察。结果表明，通过合理的底物设计，可以轻松实现目标产物苯胺五个位点的取代基变化，以较好的收率得到一系列官能化的苯胺类化合物。

利用（杂）芳基MBH碳酸酯参与反应，作者还成功实现了（杂）稠环芳胺的高效构筑，有着非常好的官能团耐受性，得到了众多新颖的芳胺骨架（详见原文）。有趣的是，在官能团耐受性考察过程中还分离得到了氰基化产物69，说明反应存在潜在的化学选择性。

通过膦叶立德和异氰酸酯的Wittig反应，作者分离得到了相应的苯胺，进一步确认了反应经历了烯酮亚胺中间体。通过DFT计算，证实反应中芳胺化的过程相比于氰基化的过程在动力学和热力学上都更有利，揭示了化学选择性得起源。另外，生成化合物69的原因是大位阻的烯丙氧基使得中间体的翻转受阻，导致6π电环化不能进一步发生，从而只能经由逆ene反应得到氰基化产物。

在该工作中，黄有教授团队发展了无金属参与的Dötz型芳胺化反应，通过1,1-偶极子交叉偶联和串联的6π电环化/芳构化过程，高效地合成了官能化的苯胺、稠环芳胺和杂稠环芳胺。机理实验和DFT计算验证了关键的烯酮亚胺中间体。该方法的普适性和对官能团的高度耐受性已得到证实，并可应用于生物活性分子的后修饰以及生物活性分子的形式合成，为构建官能化的芳胺提供了一种简洁高效的新方法。

论文信息

Metal Free Dötz-Type Aminobenzannulation Reaction via 1,1-Dipoles Cross-Coupling

Dr. Wei Cai, Prof. You Huang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202310133