Angew. Chem. ：次级膦氧化合物的化学发散式Staudinger反应

在众多的人名反应中，Staudinger反应无疑是历史悠久且引人瞩目的一个。在Staudinger反应中，三价膦与有机叠氮化物反应生成的氮杂磷叶立德(aza ylide)中间体能与各种亲电试剂进一步反应，生成丰富多样的产物。这一反应不仅能够用于小分子的高效合成，在化学生物学方面也具有十分重要的意义。例如，Bertozzi教授发展的生物正交化学中的第一例生物正交反应就是Staudinger-Bertozzi ligation，她也因生物正交化学方面的研究获得了2022年度的诺贝尔化学奖。然而，膦试剂参与的Staudinger反应模式主要由膦试剂本身的特性决定，绝大多数为从有机叠氮中切除两个氮原子的过程。

图1 试剂调控的化学发散式Staudinger-SPO反应

近日，中山大学李乐教授团队通过对Staudinger反应机理的深入研究，发现利用次级膦氧化合物（SPO）能够实现“试剂调控的化学发散式Staudinger反应”：可以从同一种有机叠氮化合物出发，通过不同试剂选择性切除叠氮官能团中的一个氮原子生成重氮化合物，或切除两个氮原子生成膦酰胺类化合物（图 1c）。

在最佳条件下，作者对两个反应的底物适用范围进行了考察（图 2）。以乙酸作为添加剂时，该方法能从叠氮底物合成一系列高官能化的α-重氮酯或α-重氮酰胺，反应时间通常仅需30分钟，官能团兼容性高，条件温和，尤其适合α-重氮酰胺的合成。当三甲基氯硅烷作添加剂时，相同的叠氮底物能和次级膦氧化合物发生脱除氮气的过程生成膦酰胺，同样获得了令人满意的结果。

图 2 化学发散式Staudinger-SPO反应的代表性底物

得益于这一方法优异的官能团兼容性，李乐教授团队通过未保护胺基和羧基的叠氮中间体11a，以6步和26.5%的总产率完成了天然产物LL-D05139β钾盐的首次全合成，为复杂分子后期重氮官能化提供了一种新策略（图 3）。

图 3 天然产物LL-D05139β钾盐的首次全合成

李乐教授团队还对该反应的机理进行了进一步的研究。机理实验表明，叠氮化合物和SPO脱除氮气生成膦酰胺的过程是一个立体专一性的反应，产物的磷手性中心构型得以保持（图 4a）。此外，结合控制实验，广东药科大学的曹小辉研究员通过理论计算研究发现，乙酸促进的质子迁移过程对重氮化合物的生成非常关键（图 4b）。

图 4 机理实验和理论计算研究

李乐教授团队报道的“化学发散式Staudinger-SPO反应”为Staudinger反应以及有机叠氮化合物的选择性功能化方面的研究开辟了新的方向，也为设计其他有机磷试剂介导的反应提供了新的思路。

论文信息

Chemodivergent Staudinger Reactions of Secondary Phosphine Oxides and Application to the Total Synthesis of LL–D05139β Potassium Salt

Wenjun Luo, Dr. Fang Xu, Zhenguo Wang, Prof. Jiyan Pang, Zixu Wang, Zhixiu Sun, Dr. Aiyun Peng, Dr. Xiaohui Cao, Prof. Le Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202310118