Angew. Chem. ：氨基酸手性保持的一步法构建硫肽

硫酰胺是酰胺最重要的电子等排体之一。硫酰胺键引入多肽骨架中，可以阻止蛋白水解酶对多肽的快速水解，从而大幅提高多肽药物的生物利用度，同时会令生物活性显著增强。硫酰胺肽构建主要有三条途径：1）硫羰试剂氧硫交换；2）以氨基酸为原料，多步转化形成硫代酰基前体，再与另一组分氨基酸偶联；3）以活化后的氨基酸为原料，再与硫源、氨基酸三组分反应。避免氨基酸的外消旋化和定点选择性氧硫交换，一直是高效构建硫酰胺肽的巨大挑战。

图1. 代表性的硫酰胺肽合成策略

华东师大姜雪峰课题组致力于硫化学问题的解决，发展了一系列C=S的构建方法：如硫酰胺（Org. Lett. 2016, 18, 340）、硫脲（Org. Lett. 2017, 19, 2166）、硫代硫酰胺（Org. Lett. 2019, 21‚ 7484）。最近，采用硫代膦酸酯和三氯硅烷的组合作用，可以一步高效构建手性硫酰胺肽，并保持氨基酸的手性。

图2. 一步构建硫酰胺肽

该策略具有优秀的底物普适性，各种手性氨基酸可获得高效率的一步“引硫”链接，并保持氨基酸手性；即使含有活性氢官能团裸露的氨基酸也兼容良好，如酪氨酸和色氨酸等。此外，该策略还成功地应用于药物和天然产物的链接，扩大了硫酰胺链接的功能分子库，为新型靶向药物发现开辟了一条合成途径。

图3. 硫拟肽和硫酰胺药物分子库

³¹P谱跟踪与DFT计算表明，三氯硅烷对手性氨基酸起到连续活化的关键作用：1）羧酸在三氯硅烷的一次活化下，被硫代磷酸酯亲核取代，形成关键中间体5b；2）中间体5b与2a偶联形成中间体A-1，随后氧羰基被二次活化形成三组分结合中间体A，而后驱动分子内膦氧结合，形成能垒更低的四元环过渡态TS-1；3）再经过协同分子内消除，脱除Si-O-P复合物，温和获得最终所需的产物，保持住了氨基酸手性。

图4. 通过DFT计算验证的反应机理

论文信息

Construction of Thioamide Peptides from Chiral Amino Acids

Yanyan Liao, Shunmin Zhang, Xuefeng Jiang*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202303625