Angew. Chem. ：金属有机片层与磷酸酯类化疗前药配位可延长药物在瘤内的滞留时间并增强放化疗的抗癌疗效

放射疗法（放疗）利用电离辐射杀死恶性细胞，是临床上常用的缓解局部肿瘤的疗法。化疗通过细胞毒性化学药物干扰细胞复制或代谢，是临床上常用的全身性的肿瘤治疗。一些化疗药物与放疗联合使用可以增强抗肿瘤效果，化放疗联合经常会给病人带来更大副作用。局部化疗作为一种全身化疗的替代方案，既可以维持肿瘤局部的药物浓度在治疗临界浓度以上，又可以极大程度减少化疗药在其他脏器的分布，从而减轻副作用。然而，临床上目前还没有针对局部放化疗的增敏剂，以协同增强放疗与化疗的治疗效果。

金属-有机片层（MOL）是一种新型二维多功能纳米材料，其由次级结构单元（SBU）和光敏配体组成。与其三维衍生材料金属-有机框架（MOF）一样，MOL可以通过独特的放射治疗-放射动力学治疗（RT-RDT）机制成为一种高效且生物相容性优良的放疗增敏剂。此外，二维MOL的表面还拥有丰富的配位结合位点，为后修饰载药提供独特机会。

近日，美国芝加哥大学林文斌教授实验室开发了一种基于MOL的纳米药物，同时达到放疗增敏和缓释化疗药物的效果。作者将吉西他滨单磷酸酯（GMP）与二维MOL中Hf12-SBUs配位结合，延长了高亲水性的GMP在肿瘤内的留存时间，实现了瘤内化疗药物的缓释。同时，MOL的RT-RDT效应使癌细胞对X射线照射更加敏感。在体外实验中，负载GMP的MOL（GMP/MOL）对细胞的化疗杀伤效果增强了2倍，并显著增强了辐射增敏效果。在小鼠结直肠癌模型中，GMP/MOL在肿瘤中的留存时间超过四天。当与低剂量RT结合时，GMP/MOL对肿瘤的抑制率达到98%，并实现了50%的治愈率。

磷31-固态核磁，密度泛函理论计算，等温滴定量热法证明了磷酸酯类分子与Hf₁₂ SBU之间有较强的配位作用。药物释放实验证明在生理环境下，MOL的结构能够维持稳定，同时MOL上负载的磷酸酯类化疗前药能够顺利地从SBU缓释。

由于胞内递送效率的提高，GMP/MOL显示出比GMP更高的细胞毒性。与其他控制组相比，GMP/MOL加X-光照射造成最高的DNA双链断裂信号，对癌细胞生长速率的抑制也最明显。经瘤内注射后，88%的GMP小分子在20分钟内就已从瘤内清除，并在6小时后降至检测限以下。相比之下，在4天的时间内，GMP/MOL在瘤内的总量比小分子高24.7倍，并且有大约5%的GMP在瘤内注射4天后仍保留在肿瘤中。

GMP/MOL(+)治疗组通过将缓释GMP的化疗效果和MOL的辐射增敏效果相结合，显著抑制了CT26的肿瘤生长，提升了小鼠的生存率，并改善了肿瘤相关的生物标记物。

这项工作为结合放化疗于单一纳米粒子上提供了一种新的材料平台与研究思路。

论文信息

Phosphate Coordination to Metal-Organic Layer Secondary Building Units Prolongs Drug Retention for Synergistic Chemoradiotherapy

Taokun Luo, Xiaomin Jiang, Jinhong Li, Geoffrey T. Nash, Eric Yuan, Luciana Albano, Langston Tillman, Prof. Dr. Wenbin Lin

文章的共同第一作者是芝加哥大学的博士生罗韬堃，江晓闽，和李金鸿

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202319981