Angew. Chem. ：钯催化偕二氟环丙烷的氟代双官能团化反应

含氮有机分子普遍存在于生物活性分子、天然产物和药物中。超过80% FDA批准的小分子药物至少含有一个氮原子。因此，快速高效地合成新的具有生物活性的含氮化合物，在医药研究和药物开发中至关重要。由于有机分子中的氟原子在调节其构象、生物、药物代谢动力学、物理和化学性质方面具有独特的作用，因此将氟原子和含氟基团（R_F）引入含胺化合物是药物化学和药物发现中最有价值的方向。因此，尽管在过去几十年中已经设计了多种方法通过C-F键的形成来合成β-氟代胺，但是开发新的“绿色合成”策略仍然非常重要。

氮杂环丙烷易于制备，通过其C-N键断裂来的开环反应来构建β位官能化的胺是非常有效的策略。利用氮杂环丙烷与氟化试剂（如XtalFluor-E^®、HF、TBAF等）的反应是获得β-氟化胺的直接策略。但是这些反应必须使用过量的氟化物和化学计量量的添加剂，产生大量废物，不符合绿色化学的要求。同时，这些反应的合成效率仍有待提高，因为所有这些反应仅通过氮杂环丙烷发生单氟化反应（图1a）。

偕二氟环丙烷易于合成，同时很容易进行C-F键活化得到氟代烯丙基钯物种，可以与多种亲核试剂反应。华东师范大学刘路教授团队一直从事惰性σ键的选择性激活与重组，对反应机理分析，认为如果使用一种底物，同时具有亲核位点和亲电位点，就有可能在实现氟代烯丙基化反应的同时，捕捉生成的氟离子（或者是金属氟物种）。近日，该团队首次报道了钯催化的氮杂环和偕二氟环丙烷的氟代双官能团化反应，合成了β, β´-双氟化胺和β, γ´-双氟化胺，有效的利用了前期被切断的氟原子，实现了“氟原子经济性”。

作者以7-苄基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷和2-(2，2-二氟环丙基)萘作为模版底物确定了最佳反应条件；并在最佳反应条件下考察了底物的适用性。结果表明芳基取代的偕二氟环丙烷和烷基取代的氮杂环丙烷和氮杂环丁烷均适用该反应，可以顺利转化相应的产物

为证明该反应的实用性。随后进行了克级规模制备以及产物的衍生化。1.80 g的1a和0.94 g的2a反应，可以以64%的分离产率和1.25 g提供相应产物3a (图4a)。接着进行产物的衍生化（图4b），3n可以被NaBH₄还原为醇5 （86%），3n与盐酸羟胺发生缩合反应生成肟6（83%, Z:E = 1:1）。Wilkinson配合物催化3aa氢化，可以得到β, β´-二氟烷基胺7 (56%, dr = 1:1)。最后进行脱保护，3au经过CAN氧化脱保护得到二级胺8.

华东师范大学沈超仁副研究员对反应进行了详细的DFT计算，结合机理实验，作者推测可能的催化循环，零价钯对环丙烷进行环加成，再进行β-F消除得到烯丙基钯中间体，氮杂环丙烷进行亲电进攻，生成中间体Int4a，然后氮杂环开环，最后经过配体的配位与解离释放产物和重生零价钯，实现催化循环。在这个过程，Pd—F物种通过六元环过渡态进行F原子的转移能有效的降低反应的能垒。

论文信息

Palladium-Catalyzed Fluorinative Bifunctionalization of Aziridines and Azetidines with gem-Difluorocyclopropanes

Dongdong Li, Prof. Dr. Chaoren Shen, Zhiyao Si, Prof. Dr. Lu Liu

论文第一作者是华东师范大学的李冬冬博士和沈超仁副研究员，通讯作者是刘路教授，硕士研究生司志姚也参与了部分工作。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202310283