Angew. Chem. ：Pd(II)催化的氮杂苯并降冰片烯和炔基苯胺的对映选择性去对称化反应

对映选择性的去对称化反应是指含有前手性中心或内消旋化合物在其中一个反应位点选择性官能团化，同时构建多个手性中心。因此，去对称化反应能够迅速地增加分子的复杂性，被普遍认为是不对称合成中的重要策略之一。过渡金属催化的氮杂张力环的对映选择性的去对称化反应作为含多个连续手性中心胺合成的重要方法之一，近年来得到了化学家们的广泛关注。尽管如此，到目前为止，含多个连续手性中心的2-吲哚1-胺二氢萘骨架的构建仍然极具挑战性。

多米诺反应(domino reaction)是指在特定反应条件下, 巧妙地使两个或两个以上化学键一锅连续形成, 以构筑各种碳-碳键、碳-杂键。通过巧妙设计, 多米诺反应能够显著地高反应产率和原子利用率。

在前期研究降冰片烯介导的氟烷基化反应的基础上，华南农业大学李兆栋课题组联合汕头大学倪少飞课题组，广州中医药大学黄慧才课题组发展了Pd(II)催化的氮杂苯并降冰片烯和2-炔基苯胺的对映选择性去对称化反应。

作者选择氮杂苯并降冰片烯1a和2-炔基苯胺2a作为模版底物对反应进行条件优化，发现在 Pd(OAc)₂ (10 mol %)为催化剂, L5 (12 mol %)配体, K₂CO₃ (3.0 equiv)做碱，H₂O (80.0 μL) 为添加剂在50 °C下反应 12 小时能够以86% 产率和94% ee得到目标产物。进一步研究发现，使用更为便宜的Josiphos 配体L6，反应能够以95%ee得到目标产物的对映体。

在最优条件下，作者对2-炔基苯胺的适用范围进行了系统考察。结果表明，反应能够兼容芳胺和炔烃上不同位置的给电子和吸电子取代基，得到高光学纯的目标产物，并通过单晶确定了产物的绝对构型。反应能扩大至克级规模，收率和立体选择性不受影响。

随后，作者又对氮杂苯并降冰片烯适用范围进行了系统考察。结果表明，反应能够对氮杂苯并降冰片烯苯环上各种取代基均能很好兼容。而且，当氮上的保护基是Ts，取代的苯环等时，反应仍能够以87%以上的ee得到目标产物。

作者进一步通过理论计算揭示了反应的对映选择性起源结果表，在过渡态TS3中存在CH···N and CH···π两种非共价键相互作用，而在TS4 只存在CH···π一种非共价键相互作用。

论文信息

Enantioselective Palladium(II)-Catalyzed Desymmetrizative Coupling of 7-Azabenzonorbornadienes with Alkynylanilines

Junjie Meng, Hui He, Qianru Liu, Prof. Hanhong Xu, Prof. Dr. Huicai Huang, Prof. Dr. Shao-Fei Ni, Prof. Dr. Zhaodong Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202315092