武汉大学王春江教授课题组长期致力于研究亚甲胺叶立德参与的催化不对称反应 (Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1084−1100)。金属化亚甲胺叶立德通常作为1,3-偶极子应用于偶极环加成反应构建手性氮杂环。在研究催化体系中偶极环加成反应机制的基础上，该研究团队首次揭示简便易的金属化亚甲胺叶立德也是一类立体化学可控的碳亲核试剂 (J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11757−11765)，这一发现为手性α-氨基酸尤其是α-季碳α-氨基酸的构建提供了有别于传统不对称相转移催化的合成途径 (Chin. J. Chem. 2021, 39, 15−24)。利用金属化亚甲胺叶立德作为碳亲核试剂，该团队发展了铜/钯双金属协同催化不对称直链选择性的烯丙基取代反应，合成一系列手性α-季碳-α-氨基酸衍生物 (Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12312−12316)；进一步发展铜/铱双金属协同催化不对称支链选择性烯丙基取代反应，克服成键空间更为拥挤、立体化学调控难度大的难题，通过改变铜/铱催化剂组合，高效实现含两个相邻手性中心a-季碳α-氨基酸衍生物所有四个光学异构体的立体发散性精准合成 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 1508−1513)。几乎同时上海交通大学张万斌课题组也报道了两个类似双金属协同协同催化直链和支链选择性的不对称烯丙基取代反应。

上述两个区域选择性互补的铜/钯及铜/铱-双金属协同催化体系的不足之处在于，必须使用直链烯丙基碳酸酯作为亲电性金属-π-烯丙基物种前体。由醛为原料出发，直链烯丙基碳酸酯需经过三步合成才能得到。相比之下，如果能够使用仅需一步反应就可以获得的支链烯丙醇，上述反应的步骤经济性与原子经济性将得到极大的改善与提高。然而由于羟基的离去能力差，阻碍了支链烯丙醇应用于碱性条件下的不对称烯丙基化反应。在温和反应条件下，目前仅有Carreira课题组报道的Ir/膦-烯烃配体的催化剂体系，利用Lewis酸或Brønsted酸等外部活化剂增强羟基的离去能力，实现了支链烯丙醇参与的不对称烯丙基化反应。发展醛亚胺酯与支链烯丙醇的不对称区域及立体选择性烯丙基取代反应主要挑战性在于：烯丙醇活化所需要的Lewis/Brønsted酸与原位形成叶立德所需要的碱、对酸敏感的醛亚胺酯及环金属铱催化剂等之间的兼容性问题。因此，支链烯丙基醇活化剂的选择是实现上述设想的关键。