Angew. Chem. ：三氟甲基铑-类卡拜化合物的[2+1+2]环加成反应

三氟甲基金属-类卡拜（CF₃C⁺=M）是一种可以模拟具有卡宾和阳离子双重性质的三氟甲基阳离子卡拜（CF₃C⁺:）的等价体，可以从单个分子形成三个新的化学键，从而为含三氟甲基化合物的合成提供一种新的策略。然而，目前该物种尚未被探索，其反应特性尚不清楚（图1a）。

图1. 研究背景及意义

遵义医科大学药学院/贵州省生物催化与手性药物合成重点实验室陈永正、韩文勇团队长期从事含氟砌块的设计与合成应用以及相关药物化学研究。近期，研究团队首次合成了一种新型α-重氮三氟乙基锍盐1a（图1b），并将其用于铑催化氮杂稠环芳烃和腈类化合物的三组分[2+1+2]加成反应中，生成了一系列在药物化学研究领域具有重要意义的咪唑[1,5-a]-氮杂环化合物。其中，该过程涉及了三氟甲基铑-类卡拜（CF₃C⁺=Rh）对氮杂稠环芳烃C=N键的插入过程（图1c）。

在建立最佳反应条件之后，作者对底物的适用范围进行的考察（式1）。研究表明，氮杂稠环芳烃，如喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、1,8-萘啶、1,5-萘啶、苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噁唑均是较好的底物，以高达96%的分离收率得到含三氟甲基的咪唑[1,5-a]-氮杂环产物。并且，除了烷基腈，带有给电子基团或吸电子基团的芳基腈也能兼容该反应体系，尽管收率较低（35–64%）。此外，该反应策略还可应用于喹氧灵、奎宁、氯尼达明、布洛芬、萘普生、异冰片和阿达帕林药物分子的后期修饰（式2a）。

式1. 底物扩展

式2. 药物分子的后期修饰、含CD₃分子的合成以及克级实验

鉴于氘标记化合物的重要性以及药物化学中的“神奇甲基”效应，作者使用商业易得的CD₃CN（5a）代替CH₃CN（3a），可轻易地将三氘甲基（CD3）引入到咪唑[1,5-a]-氮杂环分子中（式2b）。为了证明该方案的可适用性，作者开展了两个克级反应实验（式2c）。首先，以71%的收率成功合成了1.94克磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂类似物4ay（式2c-i）。此外，用CD₃CN为溶剂，该多米诺环加成反应仍能以89%的产率制备1.67克三氘甲基产物6a（式2c-ii）。

最后，为了研究这些含三氟甲基的咪唑[1,5-a]-稠氮杂环化合物的潜在生物活性，通过测试其对白血病（HL-60细胞）、肺癌（A549细胞）、肝癌（SMMC-7721细胞）、乳腺癌（MDA-MB-231s）和结肠癌（SW480细胞）的细胞毒性来评估该类化合物的抗肿瘤活性。如表1所示，这些化合物表现出良好的抗癌活性，其中化合物4u对SMMC-7721肝癌细胞表现出最强的细胞毒性，IC₅₀值为2.24μM。

表1. 咪唑[1,5-a]-稠氮杂环化合物的抗肿瘤活性（IC₅₀，μM）。

总之，陈永正、韩文勇团队开发了一种新型α-重氮三氟乙基锍盐，并将其用于铑催化氮杂稠环芳烃和腈类化合物的三组分[2+1+2]加成反应中，为含三氟甲基咪唑[1,5-a]-氮杂环化合物的合成提供了一种新的策略。该反应能在较短的时间内高效地进行，具有反应条件温和、底物普适性广的特点。此外，通过药物分子的后期修饰、含CD₃的氮杂环的合成、克级实验以及PDE10A抑制剂类似物的制备，进一步证明了该策略的合成潜力。最后，体外活性实验结果表明合成的含三氟甲基的咪唑[1,5-a]-稠氮杂环化合物具有良好的抗肿瘤活性，有望成为新药开发的先导化合物。

论文信息

Trifluoromethyl Rhodium-Carbynoid in [2 + 1 + 2] Cycloadditions

Wen-Wen Zhao+, Meng-Yang Tian+, Yi-Lin Zhou, Lu-Jie Liu, Shao-Fang Tian, Chun-Yang He, Xing-Zhi Yang, Yong-Zheng Chen, Wen-Yong Han*

遵义医科大学2020级硕士研究生赵文文和2022级硕士研究生田梦杨为该论文的第一作者，指导老师为陈永正和韩文勇教授。该研究工作得到了国家自然科学基金委、贵州省科技厅等项目的资助。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202318887