Angew. Chem. ：丰产金属铜催化选择性不对称氢化α,β-不饱和环外戊酮的研究

近年来，丰产过渡金属催化剂由于价格低廉，毒性较低等优点，在不对称氢化反应中应用越来越广泛，这一趋势符合当前绿色化学可持续发展的要求。目前锰、铁、钴、镍等催化剂在不对称氢化方面已经取得了非常优异的成果。然而，使用铜作为氢化催化剂受到的关注非常有限，到目前为止，只有少数令人满意的结果被报道。

光学活性的环外烯丙基戊醇及其衍生物不仅是生物活性分子的重要片段，而且由于其烯烃和羟基官能团易于衍生，也是有机合成中重要中间体。以氢气为氢源的过渡金属催化α,β-不饱和环外戊酮的C=O键的化学选择性均相不对称催化氢化，因其效率高且工业上易于使用而成为一种更有效的方法，然而目前该反应主要集中于稀有金属Ru和Ir催化剂，丰产金属催化剂选择性氢化α,β-不饱和环外戊酮的C=O双键构建手性环外烯丙基戊醇尚无研究报道。

上海交通大学张万斌团队近年来一直致力于在丰产金属催化不对称氢化反应的研究，发现反应中存在催化剂与底物之间CH···HC弱吸引相互作用的协同催化效应，也称为多重色散相互作用(MADI)。该作用在影响不对称催化氢化反应的活性和立体选择性方面发挥着重要作用。采用该策略可以显著降低氢化过程中关键过渡态的反应能，从而提高催化剂活性。因此，基于MADI策略他们报道了一种铜催化的选择性不对称氢化α,β-不饱和环外戊酮的反应，得到了一系列手性环外烯丙基戊醇，并取得了优异的结果。

作者以最优反应条件下对底物范围进行了考察，反应体系适用于单取代、多取代供电子取代基(Me、OMe)、萘环、噻吩、六元环、四元环以及链状底物，可以取得中等到优秀的收率(74-99% yields)和对映选择性(63-96% ees)。值得注意的是，当取代基改变为苯基间位或对位为吸电子基时易于形成聚合副产物，收率较低(30-90% yields, 92-94% ees)。为了验证反应的实用性，作者对研究克级规模反应以及合成幼年激素类似物的前体、KR1C1抑制剂和Ioxoprofen活性物质的关键中间体，体现出反应的实用价值。

DFT计算提供了合理的Cu(I)催化循环机理，并结合其IGMH和EDA分析，表明催化剂和底物之间的多重色散相互作用发挥了关键作用，降低了反应能垒，减少了副反应的发生。DFT计算还提供了更大的配体对于对映选择性趋势的定性预测。

综上所述，张万斌教授团队依据MADI策略，成功实现铜催化选择性不对称氢化α,β-不饱和环外戊酮合成手性环外烯丙基戊醇，该策略的成功应用为后续解决丰产金属铜催化不对称氢化当中的活性和对映选择性问题的解决提供新的研究思路。

论文信息

Copper-Catalyzed Chemoselective Asymmetric Hydrogenation of C=O Bonds of Exocyclic α,β-Unsaturated Pentanones

Jing Guan, Dr. Jianzhong Chen, Yicong Luo, Lisen Guo, Prof. Dr. Wanbin Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202306380