Angew. Chem. ：亚胺盐中间体精准定位对位三氟甲基化

三氟甲基在小分子药物（改善生物利用度、细胞膜通透性以及代谢稳定性，与靶点形成氢键作用）、农药、材料、和聚合物领域具有重要的地位。作为一种C-H直接三氟甲基化方法，自由基三氟甲基化近年来吸引了许多研究者的兴趣。然而，选择性是自由基三氟甲基化方法的主要挑战，特别是芳环的三氟甲基化，往往得到多个位点的混合产物，这大大限制了自由基三氟甲基化方法在芳环上的应用。最近，苯胺衍生物的对位选择性三氟甲基化通过自由基交叉偶联的方法得以实现。但缺电子苯环的对位选择性三氟甲基化仍是一个挑战，因为三氟甲基自由基一般被认为是亲电性自由基。尽管过去已有三氟甲基自由基与缺电子芳烃反应的报道，直到2021年，Welin课题组才提出三氟甲基自由基具有两亲性（亲电性与亲核性）。基于三氟甲基自由基的亲核性，同时受三氟甲磺酸酐活化酰胺的启发，作者设计了一个亚胺盐活化策略来实现缺电子苯环的对位选择性三氟甲基化（图1）。通过酰胺活化将酰胺转变成亚胺盐，后者强吸电子作用可以极大降低苯环的电子云密度，减弱亲电性反应（间位）而加强亲核性反应（邻、对位），同时亚胺与三氟甲磺酸根离子对的位阻可以屏蔽其邻位的反应，从而达到精准定位对位的目的。

图1

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察。结果表明，反应对于五元、六元环状胺，开环胺都能得到比较好的结果，并且对单取代苯甲酰胺、双取代苯甲酰胺都有很好的兼容性，以高产率和高对位选择性得到三氟甲基化产物。进一步外推到并环，反应也是适用的。

图2

苯甲酰胺骨架在活性分子中十分常见，作者将该反应应用到活性分子的后期修饰中，顺利得到三氟甲基化产物。为了考察反应的稳健性，作者进行了克级反应，以高收率得到三氟甲基化产物。同时酰胺可以转化为其它的羰基衍生物，经过一步简单的化学转化，即可得到三氟甲基化的酮、醛、酯和羧酸。

图3

机理研究表明亚胺盐是实际的反应底物，在对位选择性上发挥着关键作用。其中，核磁实验表明，亚胺盐的形成可以降低苯环电子云的密度，结合三氟甲磺酰氯(TfCl)的对照实验，可以说明亚胺盐活化能够增强其对位与三氟甲基自由基的亲核性反应。

图4

在该工作中，赵德鹏教授团队巧妙地以三氟甲磺酸酐为三氟甲基源和活化试剂，利用亚胺盐活化策略来精准定位，实现了苯甲酰胺衍生物的对位选择性三氟甲基化，同时也为三氟甲基自由基的亲核性提供了证据。

论文信息

para-Selective Radical Trifluoromethylation of Benzamide Derivatives via Iminium Intermediates

Zhanyong Tang, Ke Mo, Xiaoqiang Ma, Jialin Huang, Prof. Dr. Depeng Zhao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202208089