Angew. Chem. ：光驱动铱、钴配合物协同催化膦自由基参与的多肽合成

有机膦试剂在有机合成中占据非常重要的地位，该类化合物介导的Mitsunobu reaction、Appel reaction等反应（deoxygenative substitution），发展至今在科学研究和工业生产等方面意义重大。但这些反应都需要引入计量的氧化剂，从而产生季鏻盐中间体促进S_N2反应，并释放膦氧化物。这种策略也常应用于多肽合成中，由HOBt衍生的磷正离子缩合试剂（BOP）常用于固相合成（SPPS）。但反应过程中将产生致癌的有毒物质六甲基磷酰三胺（HMPA）。因此，需要发展新的催化策略和反应类型来促进酰氧基磷正离子（acyloxyphosphonium ions）的形成，并进一步拓展膦催化的反应模式。

基于三价膦试剂的单电子氧化反应，大连理工大学的赵剑楠研究员课题组发展了一类可见光驱动铱、钴配合物协同催化的直接酰胺化反应，高效制备了一系列结构多样、多官能化的酰胺类化合物。结合流动化学、固相合成等方法，为多肽的规模化制备提供了新的方法和思路。

通过详细的条件筛选确定最优条件以后，作者分别对羧酸底物和胺类底物的适用范围进行了考察。结果表明，该体系能够很好的兼容各种功能性官能团，并且天然氨基酸、氨基酸酯盐酸盐以及具有复杂结构的药物分子均能适应该反应得到酰胺产物。同时，作者利用流动化学方法实现了二肽的克级规模制备，提升了反应效率。

同时，作者尝试将该方法应用于多肽合成中。结果表明，多种含有保护基的天然氨基酸及氨基酸酯盐酸盐均能很好地兼容该体系。通过二肽之间的偶联反应，成功合成了四肽产物95-OMe。为了进一步拓展该策略的应用性，作者成功将该方法应用于固相合成中，以较高纯度得到了四肽产物95-OH。

赵剑楠课题组与K. N. Houk教授课题组合作，结合理论计算和对照实验结果，提出了可能的反应过程。首先，PPh₃被激发态的三价铱催化剂氧化，生成膦自由基阳离子中间体98，随即与羧酸负离子结合生成自由基中间体99，该自由基与三价钴催化剂A发生单电子转移过程，生成二价钴物种B和酰氧基磷正离子100。该阳离子与胺结合，得到目标酰胺化合物，并离去Ph₃P=O。二价钴物种B被二价铱物种还原得到一价钴物种C，与H⁺作用后释放H₂，并完成催化循环。

综上所述，赵剑楠课题组实现了可见光驱动、PPh₃介导的酰胺及多肽合成反应。该策略具有良好的官能团兼容性，并被成功应用于固相合成。结合流动化学方法，该策略在多肽合成领域表现出良好的应用前景。这一连续单电子氧化脱氧反应策略在未来的研究中会有更好的发展。

论文信息：

Generation of Oxyphosphonium Ions by Photoredox/Cobaloxime Catalysis for Scalable Amide and Peptide Synthesis in Batch and Continuous-Flow

Junqi Su, Jia-Nan Mo, Xiangyang Chen, Alexander Umanzor, Zheng Zhang, Kendall N. Houk, Jiannan Zhao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202112668