Angew. Chem. ：利用Meinwald重排实现的位阻阻碍和去共轭α-区域选择性不对称Mannich反应

可烯醇化的不饱和羰基化合物在构建手性生物活性分子过程中是非常有用的合成子，这类化合物可以通过其二烯醇中间体参与到不对称转化当中。但由于位阻效应和为了保持更稳定的π-π共轭，多数情况下反应发生在二烯醇中间体的γ-位，目前二烯醇中间体α-位的亲核加成反应发展受限。主要有两种策略实现α-位选择性，一是在γ-位引入两个大位阻基团来屏蔽γ-位，二是使用双功能催化剂来同时绑定两个反应物使α-位成为优势反应位点，而这第二种策略由于其对底物限制较少更具有吸引力。另一方面，环氧的Meinwald重排是用于快速构建醛酮类化合物的有效策略，其中利用烯基环氧的Meinwald重排可以生成β,γ-不饱和醛，该醛虽然容易异构成反应惰性的共轭醛，但可以原位生成活性的二烯醇中间体参与反应。目前已有几例利用该二烯醇中间体的γ-位选择性生成不饱和共轭醛的报道，却由于位阻较大和破坏了π-π共轭，仅有一例利用其α-位选择性生成α-四取代烯丙基醛的消旋体报道。

基于上述研究背景，四川大学冯小明教授团队利用特色的手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）催化剂，实现了该Meinwald重排中间体作为活性二烯醇的α-位选择性Mannich反应，该催化体系能够同时控制反应的α-位区域选择性，对映选择性和非对映选择性，合成了一系列手性α-四取代烯丙基醛和高烯丙基醇类化合物。

具体工作中，作者首先对实现该反应α-位选择性的关键因素进行实验探究。实验结果表明手性双氮氧配体（冯配体）的位阻越大，α-位选择性产物的收率越高；同时靛红亚胺结构中亚胺N原子上的Boc基团换成芳基后，反应只能得到γ-位选择性产物且立体选择性较低。

经过对反应条件的优化，作者以优异的区域选择性，优良的收率，优异的对映选择性与非对映选择性，实现了烯基环氧化合物与靛红亚胺的Meinwald重排-Mannich反应。在烯基环氧的多个位置引入取代基可以得到α, β或γ取代的β,γ-不饱和醛中间体，这些中间体都可以顺利地转化为产物，反应具有较好官能团容忍性。并且反应可以放大到克级规模；经过衍生，也可得到α-四取代烯丙基腈，β-氨基烯丙基酯，β-四取代烯基炔基胺和螺环吲哚酮类化合物。

同时，作者也对手性双氮氧配体和亚胺的Boc保护基对α/γ选择性的影响原因进行了DFT计算化学的探究。研究表明Boc的羰基氧原子与二烯醇氧原子同时与手性双氮氧-Sc（Ⅲ）配合物作用后，二烯醇中间体的α-碳比γ-碳更靠近亚胺碳原子；同时配体位阻越大，两个低能量竞争过渡态的相对Gibbs自由能差值也越大，反应的区域选择性越好。这也与实验结果相一致。

冯小明教授团队利用其独特的手性双氮氧-Sc(Ⅲ)配合物催化剂，通过烯基环氧Meinwald重排中间体作为二烯醇(模型，实现了位阻阻碍和去共轭的α-位选择性催化不对称Mannich反应。并且也通过实验和DFT计算研究证明了实现高区域选择性的关键因素是手性双氮氧和靛红亚胺的Boc基团。该研究为实现可烯醇化不饱和羰基化合物的α-位选择性亲核加成反应提供了新思路，也丰富了烯基环氧通过重排参与催化不对称反应的研究内涵。更多关于烯基环氧化合物的反应和机理研究正在开展中。

论文信息

Sterically Hindered and Deconjugative α-Regioselective Asymmetric Mannich Reaction of Meinwald Rearrangement-Intermediate

Jinxiu Xu, Yanji Song, Jia Yang, Bingqian Yang, Prof. Dr. Zhishan Su, Prof. Dr. Lili Lin, Prof. Dr. Xiaoming Feng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202217887