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Angew. Chem. :双铁羟化酶新奇的底物氨基辅助O2活化机制2022-11-27
生物分子的C-H键羟化反应,是自然界含铁加氧酶最普遍的化学催化转化过程。在羟化反应中,O2活化过程将氧分子转化为具有底物羟化能力的含氧活性中间体,是加氧酶研究的核心化学问题。对于双核铁羟化酶,目前经典的O2活化机制源于已被广泛研究的可溶性甲烷单加氧酶(sMMO),其特点是O2活化后形成菱形双四价Fe2IVO2中间体(Q),通过Q的抓氢过程,羟化甲烷中惰性C(sp3)-H键。该O2活化机制,常被用于推测其它双铁羟化酶的反应机制。然而,最近实验研究发现,对于甲苯单加氧酶(T4MO)中苯环C(sp2)-H的羟化过程,其机制并非通过形成Q,而是在O-O键未断裂之前,其O2活化形成的超氧物种进攻苯环。因此,探究C(sp3)-H键羟化过程是否存在其它O2活化机制,是双铁加氧酶研究领域中一个重要的科学问题。

 

 

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在前期研究的基础上,中科院化学所陈辉研究员团队,运用多尺度QM/MM模拟,首次揭示了双铁羟化酶CmlA新奇的底物氨基辅助O2活化机制。双铁羟化酶CmlA在氯霉素生物合成中负责其第一步转化,即对氨基苯丙氨酸(L-PAPA)底物β位C(sp3)-H键的羟基化。研究发现,CmlA底物L-PAPA中待羟化的C(sp3)-H键邻位上自带的氨基,通过N-O成键,可以协助O2活化中O-O键发生异裂。这种氨基辅助的O2活化机制,产生了双三价Fe2IIIO中间体作为CmlA中真正的羟基化活性中间体,在机制上既不同于sMMO,也不同于T4MO。此外,研究还发现,O2活化过程中形成的N-O键,在C(sp3)-H羟化完成后,可以逆向发生断裂,从而使底物中的氨基得以再生,最终使氨基达到无痕协助O2活化的效果。

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在该工作中,陈辉研究员团队揭示的CmlA底物上氨基促发的O2活化机制,为生物酶的催化转化过程,提供了新的底物分子识别和反应选择性的调控机制。此外,研究中发现的双铁第一配位层桥式羟基在O2配位后的重组现象,也为今后相关双铁加氧酶O2活化过程中结构与机制的多样性,提供了新的可能性和研究潜力。

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文信息

C(sp3)−H Hydroxylation in Diiron β-Hydroxylase CmlA Transpires by Amine-Assisted O2 Activation Avoiding FeIV2O2 Species

Dr. Jiarui Lu, Prof. Dr. Wenzhen Lai, Prof. Dr. Hui Chen

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202211843

 

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