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Angew. Chem. :可编程抗体-DNA嵌合分子系统智能控制T细胞靶向杀伤肿瘤2022-09-06
肿瘤免疫疗法通过激活患者免疫系统,促进免疫效应细胞对肿瘤细胞的靶向识别和杀伤。例如,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T)和双特异性T细胞衔接器(Bispecific T-cell Engager, BiTE)等策略通过改造T细胞分子识别界面,重新定向识别和杀伤肿瘤细胞,已在多种癌症治疗中展现巨大潜力。然而,上述方法仍然面临抗原逃逸和组织毒性等巨大挑战,亟需开发模块化、智能化、可调节的新型合成生物学工具与技术,进一步提高肿瘤靶向的特异性和杀伤效能。DNA分子不仅是重要的遗传信息载体,同时具有精确互补配对能力、序列可编程性、结构可设计性及独特的机械特性等,已经成为一种构筑优越的分子材料。核酸适配体等功能核酸新型分子识别功能的发现和 DNA 纳米结构及其动态调控技术的发展,为人工调控免疫细胞功能提供了分子元件和工程化构筑原则。

近日,湖南大学化学化工学院聂舟课题组和中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所魏平课题组合作开发了一种多功能嵌合抗体-DNA T 细胞衔接复合体技术平台(Chimeric Antibody-Nucleic acid T-cell Engager,CAN-TE),实现可编程化精准靶向肿瘤细胞的新型合成生物学免疫疗法。该工作基于HUH-核酸内切酶家族蛋白DCV能够识别特异性序列的单链DNA发生共价交联反应的特性,构建嵌合式DNA-DCV-αCD3融合分子,实现任意DNA纳米结构的可编程式组装。该模块化的CAN-TE平台不仅能够智能化识别肿瘤细胞,同时可通过复杂的可编程逻辑计算能力,精确、定量控制T细胞肿瘤杀伤效能。

 

 

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图1. 模块化CAN-TE分子平台的设计策略

当前肿瘤免疫治疗的主要策略(包括单抗、双特异性抗体和CAR-T等)往往基于单一肿瘤相关抗原(Tumor associated antigen, TAA)的抗体分子识别性能,较难区分恶性细胞;同时,这类抗原在正常组织中通常也有表达,往往会引发脱靶毒性。为了实现对靶标肿瘤精确区分,作者通过在动态调控的DNA线路中集成多抗原识别能力,运用高阶逻辑运算,实现对肿瘤表面三种不同抗原的组合识别。通过定义不同的逻辑门控操作(AND或者NIMPLY),该研究工作实现了五种细胞类型中高选择性靶向单一特定细胞的能力,可预期显著降低脱靶毒性。

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图2 逻辑门控的CAN-TE平台组合识别多抗原并高选择性靶向杀伤肿瘤细胞

为了进一步实现肿瘤免疫杀伤的可调节性,作者在CAN-TE系统通过耦合的DNA纳米结构,精确设定肿瘤抗原识别适配体的价态,控制其对靶细胞亲和力,进而实现可控的T细胞免疫应答。研究表明,该多价CAN-TE策略可显著提高T细胞免疫应答的选择性和有效性,并在小鼠肿瘤治疗模型中得到了充分的验证。

综上所述,该工作提出了一种基于DNA纳米技术的多功能、可编程的合成免疫分子平台。可以实现智能和精确调节T 细胞免疫应答,并显著提升肿瘤免疫治疗的有效性和安全性。该工作为靶向复杂的肿瘤问题,提供了一种新型、高效的分子工具和技术平台。

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图3. 多价CAN-TE平台促进体内T细胞的选择性高效抗肿瘤免疫应答

聂舟教授和魏平教授为本文的共同通讯作者,湖南大学化学化工学院博士研究生唐瑞和北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心博士研究生付禹豪为本文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目支持。

文信息

A Chimeric Conjugate of Antibody and Programmable DNA Nanoassembly Smartly Activates T cell for Precise Cancer Cell Targeting

Rui Tang, Yu-Hao Fu, Bo Gong, Ying-Ying Fan, Prof. Hong-Hui Wang, Prof. Yan Huang, Prof. Zhou Nie and Prof. Ping Wei

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202205902

 

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