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Angew. Chem. :在固相合成中直接构建卟啉-多肽偶联物2022-09-13
卟啉(Porphyrin)是一类四吡咯大环芳香化合物,其独特的性质使之可被用作荧光试剂、光动力治疗试剂、光催化剂和超分子材料等。结合多肽分子的高生物相容性、高水溶性和靶点特异性等优势,卟啉-多肽偶联物(Porphyrin-peptide conjugates)在生物医药应用中颇有潜力。此前,合成卟啉-多肽偶联物必须用到带有特定官能团(例如-COOH, -N3,用于和多肽分子共价连接)的卟啉砌块,这样的卟啉砌块鲜有商业来源,通常需要通过冗长的合成和纯化过程获得。此外,卟啉分子的对称性使其多肽偶联物能够连接多条肽链,对比连接了不同数量的肽链的偶联物的生物活性,可以揭示一个多肽药物是否能够展现出“1+1>2”的效应。这样的研究需要拥有不同数量和区位的特定官能团的卟啉砌块,其化学合成的工作量更加巨大。

 

 

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近日,香港浸会大学的黄嘉良教授(Prof. Ka-Leung Wong)和香港理工大学的陈韦燐博士(Dr. Wai-Lun Chan)合作,建立了一种在固相合成中直接构建卟啉-多肽偶联物的方法。该团队近年多次利用吡咯独特的化学性质,将合成dipyrrin的反应融入固相多肽合成,进而实现多肽的功能化和成环(参见Chem. Sci., 2020,11, 11266-11273hAngew. Chemie – Int. Ed. 2021, 60, 20301–20307)。作为研究成环反应的过程中的一个特殊实例,作者成功将两条肽链通过一个新构建的dipyrrin片段相连,得到了一个拥有两条肽链的dipyrrin偶联物。基于此,作者进一步尝试用有商业来源的2,2′-二吡咯基甲烷连接两条装有醛基的肽链,并成功得到了一个连接了两条RGD三肽的卟啉分子。通过对反应条件的优化,该产物最终以高达93%的HPLC产率获得(如下图a,从上到下分别是RGD肽,RGD肽醛偶联物和最终产物的粗品的HPLC,质谱和吸收光谱图)。

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作者进一步用带有不同取代基的二吡咯基甲烷砌块尝试反应。结果发现,带有较强吸电子基团的二吡咯基甲烷砌块与上述反应相似,可高产率地得到连接两条肽链的卟啉分子。而其他电子密度较大的二吡咯基甲烷则有机会发生分解和重排,从而获得连接了一至三条肽链的,具有不同构型的卟啉分子的混合物(如上图b,从上到下分别是基于220nm和420n吸收的HPLC谱图,四个不同的卟啉-多肽偶联物在这一反应中产生)。含有不同数量肽链的卟啉分子可以快速地用制备型液相色谱仪分离出来,从而满足前面提到的研究多肽药物是否能够展现出“1+1>2”的效应的需求。

这些反应被进一步用在一些较长的、具有生物活性的肽链上,如能特异性分布在细胞核、线粒体或作用于肿瘤靶点的环肽等。无论是用较稳定的二吡咯基甲烷制备连接两条肽链的卟啉分子,还是用较不稳定的二吡咯基甲烷合成含有不同数量的肽链的卟啉分子的混合物(含有一条肽链的产物在较长的肽链上时常成为主要产物),都取得了较好的产率(如下图)。

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最后,作者也展示了上述提到的具有不同生物活性的多肽的卟啉分子的在细胞显像中的应用。例如,带有细胞核或线粒体特异性的肽链的卟啉分子,可以很好地分布到对应的细胞器中。连接着作用于肿瘤靶点的环肽的卟啉分子也能在不同类型的肿瘤细胞中体现出良好的选择性(如上图)。

综上,该团队利用固相合成技术,在肽链间或在一条肽链上构建卟啉结构片段,实现了一种不需要使用卟啉砌块就可直接获得拥有一条或多条数量肽链的卟啉-多肽偶联物的高效的合成方法。

文信息

Versatile Synthesis of Multivalent Porphyrin–Peptide Conjugates by Direct Porphyrin Construction on Resin

Yue Wu, Ho-Fai Chau, Yik-Hoi Yeung, Waygen Thor, Hei-Yui Kai, Wai-Lun Chan*, Ka-Leung Wong*

文章的第一作者是该团队的吴越 (Yue Wu)博士

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202207532

 

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