Angew. Chem. ：基于分子光的潜在阿尔茨海默病的治疗方法

阿尔茨海默病（AD）是一种发病率逐年增加的神经退行性疾病，其在全球范围内造成了愈发严重的医疗负担。近年来，针对阿尔茨海默病药物的研发已取得显著的成就，如美国FDA近期批准的两款抗体药物Lecanemab和Aducanemab。同时，进一步探索潜在的新治疗方法，丰富药物候选数据库，将对AD的未来治疗产生积极而深远的影响。

近日，哈佛医学院麻省总医院的冉崇昭副教授和中山大学的巢晖教授合作，在前期研究基础上，通过对姜黄素分子的理性改造，获得了CRANAD-147，其对淀粉样蛋白β（Aβ）聚集体具有高亲和力，且在光照条件下，可以诱导Aβ的性质、结构（序列）和神经毒性的变化。利用同样具有Aβ聚集体靶向能力的化学发光探针ADLumin-4所发出的“分子光”，可以在深层组织中原位活化CRANAD-147，并有效减缓体内转基因5xFAD小鼠脑部Aβ的积累。

作为一个概念验证性研究，研究人员利用分子光其行为类似于分子的特点，使其递送至感兴趣的特定目标，结合生物大分子。分子光可以有效地克服光的组织穿透难题，从而实现几乎没有深度限制的组织穿透。虽然物理激发光源（如LED）可以提供很高的光子流量，但实际上只有少量光子到达体内的预定位置。相比较而言，分子光的总光子流量要小得多，但可以被递送至与目标极近的地方，其距离可以小到亚纳米，从而允许进行化学发光共振能量转移（CRET）或生物发光共振能量转移（BRET）。由于目标和分子光之间的接近程度约为物理产生的光的百万倍（亚纳米vs厘米），分子光可能在体内启动光反应方面具有与物理产生的光相当甚至更优越的能力。

基于5xFAD转基因鼠模型的动物实验表明，CRANAD-147和ADLumin-4均可以富集于脑部的Aβ斑块中。利用前期开发的Aβ化学发光探针ADLumin-1，研究人员验证了分子光疗对缓解小鼠脑部Aβ聚集的可行性。并通过MSD实验证实了分子光治疗可以显著降低小鼠脑部Aβ40和Aβ42的含量。

总的来说，利用光敏Aβ配体分子和分子光的协同作用的光疗法可以作为传统AD治疗干预的一种候补方案。

论文信息

A Photolabile Curcumin-Diazirine Analogue Enables Phototherapy with Physically and Molecularly Produced Light for Alzheimer’s Disease Treatment

Shi Kuang, Biyue Zhu, Jing Zhang, Fan Yang, Bo Wu, Weihua Ding, Liuyue Yang, Shiqian Shen, Seven H Liang, Prasenjit Mondal, Mohanraja Kumar, Rudolph E. Tanzi, Can Zhang, Hui Chao,* and Chongzhao Ran*

冉崇昭教授个人主页：

https://scholar.harvard.edu/ranlab

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202312519