Angew. Chem. ：基于3-亚甲基氮杂环丁烷的不对称扩环反应合成含季碳中心手性脯氨酸类似物

含有季碳中心的脯氨酸类似物在多肽构象和生物大分子活性的调节中发挥着重要作用。Tayama等人的研究发现可以通过[1,2]-Stevens重排反应构建含有季碳手性中心的脯氨酸类似物。而传统的[1,2]-Stevens重排反应中构建氮叶立德需要大量的碱，要实现对映选择性重排也需要当量的手性试剂，会造成大量试剂的消耗。另一方面，重氮化合物与三级胺作为氮叶立德前体极大地扩展了[1,2]-Stevens重排反应的应用范围。这为氮杂环丁烷与重氮化合物的扩环反应提供了另一种构建脯氨酸衍生物的途径。受此策略启发，四川大学的冯小明和刘小华课题组实现了钴-手性双氮氧配合物（冯催化剂）催化α-重氮吡唑酰胺参与的不对称3-亚甲基氮杂环丁烷扩环反应。经过一定的条件筛选，该反应可以以高收率和高对映选择性得到含季碳中心手性的脯氨酸类似物。

在最优条件下，作者对3-亚甲基氮杂环丁烷底物和重氮底物的适用范围进行了考察。结果表明，反应对于各类苯乙烯基取代的α-重氮吡唑酰胺都能得到比较好的结果，对于大部分3-亚甲基氮杂环丁烷也有很好的兼容性，能以高对映选择性得到扩环产物。

作者通过原位红外监测了整个实验进程。在反应的最初半小时内，重氮底物A和3-亚甲基氮杂环丁烷底物B便已经消耗完全，但是没有监测到产物生成。两类底物在手性钴配合物的催化下快速转化并且氮叶立德快速生成，而后续的重排扩环过程是整个反应的决速步骤。

基于前人的工作，作者提出了四种可能的扩环机理，包括协同机理、双自由基机理以及两种离子对机理。通过氘代实验、自由基捕获实验等控制实验，排除了前两种机理。对比后两种离子对机理，作者猜想手性路易斯酸会增强开环后INT-3c形成的亚胺阳离子的亲电性，更容易关环生成对应产物。

通过进一步理论计算表明，扩环过程是离子对机理，即开环和闭环过程依次发生。其中，通过Mulliken电荷分析，叶立德中间体INT2在开环过程中发生了分子内的部分电荷转移，形成了烯丙基阴离子和亚胺阳离子，与中间体INT-3c相对应。而且，中间体INT-3c中C-N键的键长仅为1.38 Å，与常见的C=N键键长（1.35 Å）相符。上述两个证据也印证了之前的猜想。

该工作中，冯小明教授和刘小华教授团队成功实现了催化不对称3-亚甲基氮杂环丁烷扩环反应。该方法具有条件温和，收率和对映选择性高等特点，具有很好的应用前景。该反应为构建具有良好立体选择性的含季碳手性中心的脯氨酸类似物提供了一种简便的方法。深入的机理研究阐明了扩环过程的机理，这对后续重排反应的研究有重要借鉴意义。

论文信息

Asymmetric Catalytic Ring-Expansion of 3-Methyleneazetidines with α-Diazo Pyrazoamides towards Proline-Derivatives

Kaixuan Wang, Longqing Yang, Yi Li, Hongye Li, Zhili Liu, Dr. Lichao Ning, Prof. Xiaohua Liu, Prof. Xiaoming Feng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202307249