免疫系统中许多功能性分子具有手性特征，免疫相关配体和受体的相互作用存在立体选择性，因此免疫系统的激活往往表现出手性依赖的特点。截至目前，仅有少量工作报导了手性依赖的纳米材料高效活化免疫系统，在手性有机小分子层面则缺乏相关研究和报导。因此，设计高效活化免疫系统的手性有机小分子刺激剂/佐剂并揭示其手性依赖的免疫效应意义重大。
近日，中国医学科学院医学生物学研究所刘野研究员与中国科学院国家纳米中心段鹏飞研究员团队合作构建了一种基于面手性的有机小分子佐剂R/S-ResP，并在新冠病毒重组蛋白疫苗中评价其免疫效应。研究表明，相较于R构型的有机小分子佐剂，其对映异构体S-ResP与Toll样受体7（TLR7）拥有更高亲和力（4.05倍）；可更好增强抗原的免疫原性，诱导更强的免疫反应；充分提高疫苗交叉中和性能。
图1. 手性有机小分子佐剂R/S-ResP的构建及其手性依赖的免疫学效应
研究团队首先利用面手性框架分子“对环芳烷”，通过在对环芳烷不同位点共价偶联两分子免疫刺激小分子雷西莫特（R848），实现一对面手性有机小分子佐剂R/S-ResP的构建。体外实验表明，S-ResP可更高效促进树突状细胞成熟、炎性细胞因子分泌以及新冠RBD抗原的吞噬。随后，研究团队在小鼠模型上进一步评价手性有机小分子佐剂R/S-ResP提高新冠重组蛋白疫苗交叉中和的性能。研究表明，针对新冠真病毒武汉株、Delta突变株和Omicron突变株，S构型有机小分子佐剂S-ResP的中和效力分别是R-ResP的2.7倍、3.1倍和2.2倍，表明小分子佐剂的手性特征在增强疫苗交叉中和的重要性。
图2.手性有机小分子佐剂R/S-ResP针对新冠不同毒株交叉中和能力的差异
该工作提出了手性有机小分子佐剂这一概念，阐明了所构建的手性有机小分子佐剂R/S-ResP可诱导不同强度的免疫反应并在有机小分子佐剂层面揭示了手性依赖的免疫学效应，为新型手性有机小分子佐剂的设计和开发提供了可借鉴的新思路。
Enantioselective Effect of Chiral Small Molecules in SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Response
Zhengmiao Zhou,Yufang Zhang, Honghan Ji, Yu Jin, Sisi Chen, Pengfei Duan, Ye Liu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202301085
