A-94964含有独特的八碳糖醛酸尿苷骨架,其中的C6’位连接一个吡喃型六碳糖,C7’位则通过磷酸二酯键与一个吡喃氨基己糖相连;此外,氨基糖上连有一个甘氨酸单元并延伸出不饱和脂肪酸链。然而,A-94964的立体化学还一无所知。事实上,A-94964骨架和糖单元总共含有16个手性中心,理论上有216个可能的立体异构体。
基于上述合作研究结果,俞飚实验室开始了对A-94964的全合成和结构确认研究。作者发展了一条立体发散性的模块化合成路线,首先合成了含有β构型甘露糖单元的4个C6’位和C7’位不同构型的立体异构体。遗憾的是,这4个立体异构体的核磁数据与天然产物均存在明显差异。经核磁数据的仔细分析,推测甘露糖的异头位可能是α构型,而不是原先指认的β构型。于是,更换甘露糖的糖苷化方法,以α-选择性引入该糖单元;进而高效合成了含α构型甘露糖的4个立体异构体。通过核磁共振数据比对,最终确认A-94964含有C6’(S),C7’(S)-八碳糖醛酸尿苷骨架,C6’位修饰α-甘露糖,C7’位通过磷酸二酯键与α-氨基葡萄糖相连。
这一工作为基于此类结构的抗菌药物研发打下了必要的基础。
Total Synthesis and Stereochemistry Assignment of Nucleoside Antibiotic A-94964
Dr. Xiaofei Shao,Chang Zheng,Dr. Peng Xu,Dr. Taro Shiraishi,Prof. Tomohisa Kuzuyama,Prof. Antonio Molinaro,Prof. Alba Silipo,Prof. Biao Yu
论文第一作者为邵笑飞博士,他于2020年毕业于中科院上海有机化学研究所俞飚课题组,随后,博士后入站国科大杭州高等研究院化学与材料科学学院。这一工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和上海市科委的资助。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202200818