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Angew. Chem. :浓度驱动的自适应人工离子通道或纳米孔的转化2024-05-01
自然界中,神经酰胺是真核细胞膜中普遍存在的一类天然鞘脂,具有独特的自组装能力,能够形成浓度依赖的自适应型蛋白质传输通道。然而,在人工跨膜通道研究领域,具有类似自适应性特征的例子却极为罕见。因此构建自适应性离子通道将有助于人们理解复杂的离子跨膜传输机制。

近日,厦门大学任长亮教授团队报道了一类罕见的浓度依赖的自适应型人工离子通道。通道单体在低浓度下能自组装形成氯离子通道,而在高浓度下会进一步组装成为可跨膜传输小分子的纳米孔。同时,通道分子表现出了显著的抗肝癌活性和选择性,有望作为一种潜在的抗癌药物和药物辅助递送系统加以进一步开发。

具体来说,该团队采用离域亲脂性阳离子TPP基团作为阴离子识别基团,使其通过聚乙二醇侧链与胆酸相连构建一类自适应型人工通道。低浓度下,两个Pn-TPP分子在膜中通过OH•••Cl 氢键和TPP+•••Cl静电作用组装形成Cl−介导的反平行排列的二聚体结构氯离子通道。而在浓度升高时,二聚体之间能通过聚乙二醇侧链间的偶极——偶极相互作用进一步自组装形成纳米孔,允许跨膜传输小分子。

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由于癌细胞线粒体膜电势要显著高于正常细胞,因此含TPP基团的通道具有线粒体靶向能力。我们将P5-TPP与pyrenyl基团结合生成一种荧光化合物P5-TPP-py用于证实这一点。接下来,HepG2细胞通过P5-TPP-py和MitoTracker Red共孵育,荧光成像结果揭示了P5-TPP-py的蓝色荧光信号和MitoTracker Red红色染色之间的显著重叠,呈现以粉红色调的细胞群。荧光强度光谱分析阐明了P5-TPP-py和MitoTracker Red的谱线轮廓之间的显著重叠。散点图显示了蓝色和红色荧光信号的高度共定位,皮尔逊系数为0.76。这些结果证实了P5-TPP-py在线粒体中的特异性定位。

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通过抗癌机制表明具有线粒体靶向的离子通道能选择性地破坏癌细胞线粒体的跨膜电势,导致细胞色素c的释放,从而通过激活Caspase 9信号通路引发癌细胞凋亡。此外,通道的抗癌活性与其纳米孔的形成效率相关,活性最高的纳米孔的抗肝癌活性与阿霉素相当,然而其对正常细胞的选择性指数却为阿霉素16.8倍,强调了通道在选择性抗癌应用方面具有巨大的潜力。

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文信息

Concentration-Driven Evolution of Adaptive Artificial Ion Channels or Nanopores with Specific Anticancer Activities

Zhiqing Chen, Xiaopan Xie, Chunyan Jia, Qishuo Zhong, Qiuping Zhang, Daoxin Luo, Yin Cao, Prof. Dr. Yuguang Mu, Prof. Dr. Changliang Ren

文章的第一作者是厦门大学的硕士研究生陈芷青。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202318811

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