Angew. Chem. ：硫酸乙酰肝素六糖类似物“头对尾”连接多聚体库的便捷合成和结构和活性关系研究

硫酸乙酰肝素（HS）是一种线性硫酸化多糖，由重复的二糖单元组成。HS普遍存在于细胞表面，可以和包括生长因子在内的多种生物学活性物质结合，参与细胞功能及活性调节，例如细胞增殖，抗凝血、癌症发展等。因此研究HS的构效关系，可以更好地了解其在疾病过程中的作用。

天然存在的HS由多种成分组成，很难通过分离手段得到结构均一的化合物，因此化学合成是得到精准结构HS的重要手段。尽管在过去二十年HS的合成已经取得巨大进展，然而在化合物库的建立方面仍面临着挑战。

在前期HS合成工作的基础上，密西根州立大学黄雪飞团队发展了一种“头尾相连”的策略，二糖模块通过酰胺键连接在一起，制备出由27个六糖类似物组成的化合物库。通过与碱性成纤维生长因子（FGF-2）的结合实验，表明六糖类似物与天然六糖具有相似活性。

作者率先制备出一个关键的二糖中间体，二糖的还原端和非还原端分别为保护的氨基和羧基。经过对糖环的保护基操作及硫酸化反应，作者合成出包含三种修饰形式的二糖：氮硫酸化，氧硫酸化和氮氧同时硫酸化。再经过对侧链保护基的操作，可选择行的裸露出氨基或羧基，用于酰胺键的形成。

随后，作者经过两次酰胺化反应，实现了糖链的延长，并排列组合得到27个六糖类似物。完成化合物库的建立后，作者通过表面等离子体共振技术，测试了27个化合物与FGF2的结合能力，研究发现氮氧同时硫酸化的六糖表现出最好的结合活性。

总结，黄雪飞团队报道了一种“头尾相连”的制备HS寡糖类似物的方法。这一方法的建立可降低寡糖合成的复杂性，对快速建立寡糖化合物库和研究硫酸乙酰肝素的结构和活性关系提供巨大帮助。

论文信息

Expedient Synthesis of a Library of Heparan Sulfate-Like “Head-to-Tail” Linked Multimers for Structure and Activity Relationship Studies**

Dr. Jicheng Zhang, Dr. Li Liang, Dr. Weizhun Yang, Dr. Sherif Ramadan, Dr. Kedar Baryal, Dr. Chang-Xin Huo, Dr. Jamie J. Bernard, Dr. Jian Liu, Prof. Linda Hsieh-Wilson, Dr. Fuming Zhang, Prof. Robert J. Linhardt, Prof. Xuefei Huang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202209730