Angew. Chem. ：结构决定的水溶性金属富勒烯衍生物在生物医学中的应用

稀土元素药物在医学中有广泛的应用前景，然而其附带的毒性往往让人望而却步。基于钆元素的核磁共振造影剂就是一个非常典型的例子——钆元素在元素周期表的位置赋予了它独一无二的离子顺磁性，让它成为在核磁共振中提升图像对比度的绝佳选择。现在临床使用的造影剂也基于钆离子配合物。遗憾的是，此类配合物在特定生理环境中可能释放出剧毒的钆离子，对显影剂使用者的健康造成危害，甚至对有特定基础病的使用者造成生命危险。

金属内嵌富勒烯是一个将金属离子或离子簇包裹在富勒烯碳笼中的一个分子家族。他们独特的结构使它们成为一个研发重金属离子药物的理想平台，因为它们的分子结构决定了稀土原子，比如前述的钆离子，被完全“囚禁”于碳笼中。然而，与之伴随的挑战是如何让极度疏水的富勒烯碳笼变得亲水，从而作为溶于水的药物为人所用。目前常用的金属富勒烯官能化方式一般都引入大量亲水基团，比如羟基，羧基或氨基，但这种方式只能得到混合物，官能团数量不确定，位置几乎随机，对可重复性，质量控制，以及精准药物设计造成挑战。

在本文中，Rutgers（罗格斯）大学的张健源课题组与合作者一起研发了一种新的平台，以一个C₆₀六加成产物为核，引入一对三金属氮化物金属富勒烯，以及10个亲水链，从而制备了一系列结构确定的水溶性金属富勒烯衍生物。除了精确的结构，此类衍生物的10个亲水链通过高度模板化的点击化学引入，在后期工作中可以替换为具有生物活性的功能化分子，为以后设计靶向药物铺平道路。这个合成思路使用的模板有三个富勒烯碳笼，内嵌金属离子，因此被命名为“metallobuckytrio”（MBT）。

图1. MBT分子结构示意图。

本工作用Lu₃N@C₈₀和Gd₃N@C₈₀为范本测试了这套MBT合成系统。其中，抗磁性的Lu₃N@C₈₀金属内嵌富勒烯衍生物为核磁表征提供了便利，而与之对应的Gd₃N@C₈₀则可以直接用来做核磁共振造影剂的测试。以寡聚乙二醇分子作为疏水链，一系列水溶性MBT被合成出来。此类分子均通过了安全测试，不仅ICP-MS完全无法检测到任何释放的金属离子，而且用正常细胞（NIH-3T3）、癌细胞（HeLa）和干细胞（iPSC-NSC）中进行测试，MBT分子均体现了优秀的生物相容性。此外，T1弛豫率测试中，Gd MBT作为造影剂体现了远超一般临床钆配合物造影剂的效率。这一点在稀溶液核磁共振成像中也得到了明显体现。最后，由于此类衍生方法保留了碳笼共轭结构，且自然地包裹了可以提升系间穿越的重金属离子，它们还可以作为光动力疗法中光敏剂的候选。因此，作者对Lu MBT作为光敏剂产生活性氧的机理和性能也进行了研究。

基于此类分子设计的模块化的特性，作者们希望此工作可以开启一系列基于金属富勒烯的稀土元素医学应用的研究。

论文信息

Structurally Defined Water-Soluble Metallofullerene Derivatives towards Biomedical Applications

Dr. Yanbang Li, Rohin Biswas, William P. Kopcha, Dr. Thierry Dubroca, Dr. Laura Abella, Yue Sun, Ryan A. Crichton, Dr. Christopher Rathnam, Dr. Letao Yang, Dr. Yao-Wen Yeh, Dr. Krishnendu Kundu, Dr. Antonio Rodríguez-Fortea, Prof. Josep M. Poblet, Prof. Ki-Bum Lee, Prof. Stephen Hill, Dr. Jianyuan Zhang

本项工作第一作者为李彦邦博士。合作单位包括美国National High Magnetic Field Laboratory的Stephen Hill教授课题组，西班牙Universitat Rovira i Virgili的Antonio Rodríguez-Fortea和Josep M. Poblet教授的课题组，以及美国Rutgers University的Ki-Bum Lee教授课题组。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202211704