Angew. Chem. ：羰基催化炔丙胺α CH键对三氟甲基酮的不对称加成反应

手性炔丙胺不仅是许多天然产物和药物分子的重要结构单元，也是合成生物活性化合物的通用合成砌块，在医药、农药和材料化学等领域中有着广泛的应用。直接催化未保护的炔丙胺α-C对亲电试剂的加成是合成α-取代手性炔丙胺的高效策略。但由于炔丙胺α C-H键具有较低的酸性(pK_a (DMSO) ~42.6)，难以去质子化形成相应的活性中间体；同时，NH₂以及炔基均为高活性官能团，可能会干扰反应以及毒化催化剂。因此，直接催化未保护炔丙胺α C-H官能团化具有挑战性。

羰基催化是一种有用的不对称合成策略，可以在氨基未保护的条件下实现伯胺α C-H官能团化。但其应用范围目前受限于高活性的伯胺，例如氨基酸酯(pK_a ~24)和2-吡啶甲胺等，对于低活性伯胺的直接α C-H官能团化难以实现。

近日，上海师范大学赵宝国教授和陈雯雯副研究员团队利用所发展的手性吡哆醛催化剂，成功实现了未保护的炔丙胺α C-H键对三氟甲基酮的不对称加成反应，以良好的产率和优秀的立体选择性构建了一系列手性炔基取代的邻氨基醇类化合物，拓展了羰基催化的适用范围。

在最优条件下，作者发现含有不同取代基的三氟甲基酮均可与芳基炔丙胺或烷基炔丙胺发生不对称加成反应，以高立体选择性(7:1~>20:1 dr，85~99% ee)得到一系列手性邻氨基醇类化合物。

产物手性炔基邻氨基醇3易于转化为具有潜在生物活性的衍生物，如手性氨基醇5和顺式烯丙胺6。通过一系列实验，作者提出了如下反应机理：手性吡哆醛4d与1a缩合形成希夫碱7，炔基的α位去质子化形成离域的碳负离子8，8与三氟甲基酮2发生不对称加成得到化合物10，进一步水解释放产物3并再生催化剂4d。此外，通过计算提出了可能的中间体9的立体构型。计算研究结果还显示炔丙胺α C-H的pK_a 值为42.6，在与吡哆醛催化剂形成亚胺7a后其pK_a 值变为20.1，使其α C-H酸性增强10²²倍，能在温和条件下去质子化形成碳负离子中间体，表明了吡哆醛催化剂4a对炔丙胺α C-H键具有显著的活化作用。

在该工作中，赵宝国教授与陈雯雯副研究员团队通过发展新型手性吡哆醛催化剂，实现了炔丙胺的α C-H键对三氟甲基酮的直接不对称加成反应。该研究为合成具有光学活性炔基取代的邻氨基醇类化合物提供了一种高效、原子经济的新方法，拓宽了羰基催化的应用范围，同时也扩展了维生素B₆的仿生不对称催化化学。

论文信息

Direct Asymmetric α-C-H Addition of N-unprotected Propargylic Amines to Trifluoromethyl Ketones by Carbonyl Catalysis

Pengwei Ji, Xiaopei Liu, Jiwei Xu, Xu Zhang, Jianhua Guo, Wen-Wen Chen* and Baoguo Zhao*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202206111