Angew. Chem. ：聚磷酸二酯分子刷用于提升核酸适配体的生物活性

核酸适配体作为寡核苷酸药物的一种，能够以高亲和力与靶标特异性结合，发挥抑制、激活、靶向递送等功能。与抗体相比，具有化学合成方便、相对分子质量小、易于化学修饰、免疫原性低等优点，在多种疾病的诊断和治疗中有着广泛的应用前景。但核酸适配体在体内的治疗效果严重受制于其固有的理化性质，例如它容易被体内的各种核酸酶降解从而导致其稳定性差、肾率过快、以及欠佳的体内药代动力学行为，这些问题严重限制了核酸适配体在临床上的应用。

近日，美国东北大学的张可教授和董思佳教授团队设计并研发了一种新型的以聚磷酸二酯为骨架的聚合物分子刷-核酸适配体缀合物，该体系利用刷状聚合物的拓扑结构有效抑制了核酸酶对适配体的降解，极大提高了其在体内的抗酶稳定性。同时，聚磷酸二酯骨架的高亲水性和强负电性有效降低了细胞对核酸适配体的非特异性摄取，并大大延长其在血液中的循环时间，从而提高了适配体与靶标结合的效率和体内治疗效果。

作者首先提出并验证了聚磷酸二酯骨架分子刷的合成方法-丝氨醇衍生化的亚磷酰胺通过通过DNA固相合成得到聚磷酸二酯。由于聚磷酸二酯骨架与寡核苷酸采用相同的合成方法学，在合成聚磷酸酯骨架-核酸适配体缀合物时可以直接通过一次性固相合成得到。经过高效液相色谱法纯化之后，聚磷酸二酯骨架（聚合度30）先与N-羟基琥珀酰亚胺修饰的PEG在磷酸盐缓冲生理盐水中反应，接枝了PEG后的聚合物骨架在有机溶剂中的溶解度逐步提高，之后再将未完全反应的骨架与PEG在无水的二甲基甲酰胺中进一步反应60小时，最终达到了极高的PEG偶联效率，实现近定量化的分子刷合成。

聚磷酸二酯分子刷作为核酸适配体载体展现出独特的优势。首先，相比较于传统的聚降冰片烯骨架的分子刷，聚磷酸二酯骨架的分子刷在多种细胞系中展现出极低的细胞摄取率，从而使核酸适配体能更好地靶向细胞外或细胞膜上的靶标。其次，聚磷酸二酯分子刷极大提升了核酸适配体在体内的稳定性和血液循环时间。更重要的是，聚磷酸二酯分子刷具有优异的生物相容性和可降解性，加之其结构易于调控、合成路线温和，使得该体系具有较好的临床转化前景。

最后，作者利用一个与凝血酶特异性结合的核酸适配体验证了聚磷酸二酯分子刷能够极大的提升核酸适配体在动物体内的生物活性：分子刷-核酸适配体缀合物显著提高了适配体在小鼠体内的血液循环时间，表现出了优异的抗凝血效果。

论文信息

A Long-Circulating Vector for Aptamers Based upon Polyphosphodiester-Backboned Molecular Brushes

Yuyan Wang, Dr. Dali Wang, Jiachen Lin, Zidi Lyu, Peiru Chen, Tingyu Sun, Chenyang Xue, Mehrnaz Mojtabavi, Armin Vedadghavami, Zheyu Zhang, Ruimeng Wang, Dr. Lei Zhang, Christopher Park, Gyu Seong Heo, Prof. Yongjian Liu, Prof. Sijia S. Dong, Prof. Ke Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202204576