Angew. Chem.：蛋白质组学数据与共价DNA编码化学库技术联用发现赖氨酸靶向共价抑制剂

共价药物已成为创新药物研发的重要方向，在临床治疗中展现出独特价值。与主流的半胱氨酸靶向策略相比，赖氨酸靶向共价抑制剂能够突破半胱氨酸丰度限制，扩展潜在靶标蛋白的范围。近年来，基于结构的药物设计推动了赖氨酸靶向共价抑制剂的开发。然而，该方法主要依赖于已知高亲和力配体的结构，这限制了其在新靶点或难成药靶点中的应用。

共价DNA编码化学库（CoDEL）技术通过引入具有不同残基反应性的亲电弹头，能够实现对特定氨基酸位点共价抑制剂的精准筛选。近日，中国科学院上海药物研究所陆晓杰教授、复旦大学周璐教授和浙江大学孙毅教授合作，结合基于活性的蛋白质组分析（ABPP）数据和CoDEL技术，建立了一个以反应性赖氨酸蛋白质组学数据为指导的共价DEL筛选平台，发现了结构新颖、反应机制多样的赖氨酸靶向共价抑制剂。

通过整合基于化合物和基于弹头的ABPP数据，作者构建了包含高反应性且可配体化赖氨酸位点的蛋白质数据集，为筛选靶标的合理选择提供了支持。随后，引入8个具有不同反应机制的赖氨酸靶向共价弹头，合成了包含1070万个化合物的CoDELs。

共价筛选发现了针对磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）、溴结构域（BRD）家族蛋白和泛素结合酶E2 N（UBE2N）的赖氨酸靶向共价抑制剂。其中，化合物1是PGAM1的活性光共价配体，化合物4与BRD家族蛋白溴结构域中未被探索的位点形成可逆共价键。值得注意的是，化合物9能够不可逆地与UBE2N结合，诱导UBE2N/UBE2V2复合物的构象变化，破坏泛素链的形成并干扰其下游功能活性，为调节UBE2N介导的泛素化途径提供了一种新机制。此外，该研究首次解析了包含o-NBA或方酸酯弹头的共价化合物与靶标蛋白的复合物晶体结构。

综上所述，该研究通过将蛋白质组学数据和共价DEL技术相结合，为赖氨酸靶向共价抑制剂的发现提供了一个高效筛选平台。这一策略不仅扩展了共价靶向策略的靶标应用范围，也为共价抑制剂的合理设计提供了新的思路。

论文信息

Proteome-Wide Data Guides the Discovery of Lysine-Targeting Covalent Inhibitors Using DNA-Encoded Chemical Libraries

Xinyuan Wu, Shunyao Li, Ting Liang, Qing Yu, Yiwei Zhang, Jiaxiang Liu, Kaige Li, Zijian Liu, Mengqing Cui, Yongchao Zhao, Xin Han, Rui Jin, Minjia Tan, Xiao-Hua Chen, Yujun Zhao, Mingyue Zheng, Yi Sun, Lu Zhou, Xiaojie Lu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202505581