Angew. Chem. ：选择性C–O键芳基化反应构建碳氮轴手性

利用来源丰富且廉价的醚类化合物，构建手性功能分子，是合成化学重要的研究方向。2020年，曹志超课题组首次实现了不对称C–O键活化，合成轴手性联萘酚类化合物（图1），引起了化学家的广泛关注。

手性含氮杂环化合物在天然产物全合成、医药农药开发以及新型功能材料等领域都有很多重要的应用。郑州大学邓瑞显课题组一直致力于手性含氮杂环化合物的多样性合成。最近，该课题组与中科大顾振华课题组通过氮杂环醚化合物的不对称开环反应，实现动态动力学拆分，多样性构建碳氮轴手性1,3-异喹啉二酮化合物。反应的区域选择性控制得益于芳基和烯基C–O键在金属催化C–O键活化反应中的活性区别。此外，芳基C–O键与零价镍氧化加成后形成的酰胺负离子是一个很好的离去基团，因而活性较高，使反应得以在温和的条件下实现立体选择性的控制。

图1 选择性C–O键芳基化反应构建碳氮轴手性

通过反应条件优化，作者发现含双噁唑啉的膦配体能显著提高催化的活性和立体选择性控制（图2）。温和的有机锌试剂使反应对各类官能团都能很好地兼容，高立体选择性得到官能团多样的1,3-异喹啉二酮化合物。并且，该反应同样适用于吡咯并吡啶酮化合物的高立体选择性构建。此外，产物中的活性亚甲基结构使其成为非常有价值的中间体，通过简单的衍生化反应可以方便地合成其他各类有价值的碳氮轴手性产物。

图2 底物拓展和衍生化

最后，作者通过密度泛函理论计算进一步研究了反应的区域选择性和立体选择性控制机制（图3）。C–O键与金属镍氧化加成的过渡态能量计算表明，切断烯基C–O键所需要的能量远远大于芳基C–O键，这是因为底物的最低未占轨道（LUMO）中，C₄=C₆键的密度明显大于C₁=C₅，因而芳基C–O键更容易与零价镍氧化加成。此外，过渡态3和4中，C1–N2–C3–C4的二面角41°和45°，远大于过渡态1和2的34°，这意味着烯基C–O键的插入会导致底物发生严重的扭曲，从而导致更高的能垒。对于立体选择性控制，非共价相互作用（NCI）分析表明，过渡态1中的C–H…O氢键和C–H…π相互作用更强，因此，配体和底物之间更强的相互作用应该是C–O键对映选择性切断的主要原因。

图3 理论计算

总之，邓瑞显课题组和顾振华课题组成功实现了镍催化区域选择性和对映选择性C–O键活化/开环反应，构建C–N轴手性1,3-异喹啉二酮分子，为合成C–N阻旋异构体提供了新的策略。

论文信息

Regio- and Atroposelective Ring-Opening of 1H-Benzo[4,5]oxazolopyridinones

Dr. Ruixian Deng, Puyang Dong, Jimeng Ge, Dr. Wenjing Zhang, Dr. Xiaoping Xue, Dr. Longhui Duan, Dr. Linlin Shi, Prof. Dr. Zhenhua Gu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202402231