Angew. Chem. ：通过亲核试剂极性反转实现钯催化间位C─H烷氧化和酰胺化

以醇或酰胺这类稳定且廉价的原料，通过C-H活化构建生物活性分子中关键的C(sp²)-O/N键一直是研究热点。自2004年Sanford报道钯催化苯并[h]喹啉邻位C-H烷氧基化以来，尽管已发展出多种C(sp²)-O/N键的构建策略，但这些方法大多局限于在导向基的邻位进行官能化。间位C(sp²)-O/N结构单元的合成仍然充满挑战。

由余金权团队基于Catellani反应首次提出的降冰片烯介导的芳烃间位C-H官能化策略，因其无需精确设计复杂的远程导向基团，即可高选择性地实现间位修饰而备受关注。然而，由于可用于间位官能化的亲电试剂种类有限且部分试剂合成难度较大，该反应尚未得到大规模应用。此外，在Catellani反应中，目前也尚未有使用亲核试剂代替亲电试剂来实现C-H官能团化的先例。

近日，兰州大学梁永民教授、刘雪原教授和西北师范大学张博生副教授合作，以醇和酰胺为原料，通过原位极性翻转策略，利用钯降冰片烯协同催化实现了芳烃间位烷氧化和酰胺化。

在最佳反应条件下，作者对底物芳烃、醇以及酰胺的官能团兼容性进行了系统考察。结果表明，这些底物均能以较为理想的产率生成目标化合物。

此外，鉴于羟基或酰胺基在药物和天然产物等生物活性分子中广泛存在，为了给药物后修饰提供更多的途径，作者将含有羟基或酰胺基的甾体化合物、糖基化合物、以及药物分子通过反应引入到芳烃的间位，合成了一系列常规策略难以合成的复杂生物活性分子衍生物。

文中作者巧妙开发了一种方法，能够在温和条件下将结构复杂的导向基高产率地转化为醛基。这一策略不仅实现了导向基的高效脱除，还显著提升了反应的实用性，为后续合成提供了更多便利。

在机理研究方面，作者通过密度泛函理论（DFT）和控制实验研究了在催化循环中高价碘试剂的作用。结果表明，高价碘试剂不仅可以诱导醇和酰胺极性反转，而且还与芳基-降冰片烯基-钯环中间体氧化加成形成Pd（IV）中间体，这是实现间位烷氧化或酰胺化的关键。

论文信息

Palladium-Catalyzed Meta C─H Alkoxylation and Amidation via Polarity Reversal of Nucleophilic Reagents

Xiao-Ping Gong, Heng Yue, Ning Liang, Yu-Yong Luan, Rui-Qiang Jiao, Xi Chen, Yan-Chong Huang, Tian Ding, Dr. Bo-Sheng Zhang, Prof. Dr. Xue-Yuan Liu, Prof. Dr. Yong-Min Liang

该研究得到国家自然科学基金的大力支持，兰州大学的博士生巩小平是该论文的第一作者。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202501648