Angew. Chem. ：钌催化烯丙醇的不对称氢烷基化合成手性氨基酸衍生物

含有C(sp³)-C(sp³)键的手性分子是许多天然产物或生物活性分子中的关键结构单元。C(sp³)-H键对烯烃的不对称氢烷基化是合成此类手性化合物一条直接而高原子经济性的反应。未活化烯烃是该类反应的挑战性底物。目前，成功的未活化烯烃例子都是基于烯烃与金属配位的活化模式而实现，类型有限。借氢策略为活化烯丙醇类型的烯烃，并参与不对称氢烷基化反应提供了一条新思路。基于前期研究，陕西师范大学王超教授团队发展了基于借氢策略，外消旋烯丙醇的不对称氢烷基化反应。实现了将外消旋烯丙醇转化为具有两个远程手性中心的氨基酸衍生物（图1）。各种类型的芳香烯丙醇都可以参与反应，以较好的非对映选择性以及优异的对映选择性得到相应的δ-羟基氨基酸衍生物。反应的局限性在于脂肪族烯丙醇选择性差。

图1. 钌催化烯丙醇的不对称氢烷基化反应及部分底物

反应产物的立体选择性可以通过改变手性钌催化剂的构型进行调控。反应的产物可应用于具有生理活性分子或者手性配体的合成（图2）。一个有意思的应用是，通过该反应，可以立体发散性的合成5-苯基取代脯氨酸衍生物的所有可能旋光异构体。

图2. 产物衍生化

机理研究表明，产物的立体选择性仅由一个手性钌催化剂通过一个动态动力学不对称转化过程以及一个产物的非对映选择性放大过程而控制（图3）。反应中，手性钌催化剂将烯丙醇脱氢得到一个Ru-H络合物和一个α,β-不饱和酮中间体，然后该中间体与碳亲核试剂发生Michael加成得到一个外消旋体中间体19（R-19:S-19 = 1:1）。Ru-H络合物还原R-19中羰基的速度较快，而S-19可通过一个可逆的去质子/质子化转化为R-19，从而实现19的动态动力学拆分，得到主产物5a。另外一个有意思的现象是，产物5a”可以通过可逆的去质子/质子化过程而转化为5a，从而实现了产物的非对映选择性放大。以上两个过程都对于最终观察到的产物立体选择性有贡献。

图3. 可能的反应机理

综上所述，王超教授团队基于借氢策略，发展了外消旋烯丙基醇的不对称氢化烷基化反应，实现了具有两个远程手性中心的氨基酸衍生物合成。机理研究表明，手性钌催化剂通过一个动态动力学转化过程以及产物的非对映选择性放大过程而实现了立体选择性的控制。该催化体系为烯丙醇的不对称官能化提供了新方法，为具有远程手性中心手性化合物的制备提供了新思路。

论文信息

Asymmetric Ruthenium-Catalyzed Hydroalkylation of Racemic Allylic Alcohols for the Synthesis of Chiral Amino Acid Derivatives

Xiaohui Zhang,Dr. Wei Ma,Jinyu Zhang,Prof. Dr. Weijun Tang,Prof. Dr. Dong Xue,Prof. Dr. Jianliang Xiao,Dr. Huaming Sun,Prof. Dr. Chao Wang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202203244