Angew. Chem. ：钯/氮杂卡宾催化烯丙基−二氮杂烯丙基3,3′-还原消除

还原消除是金属催化反应形成化学键的基元反应，是催化循环的关键步骤之一。通常情况下，还原消除机理是经由3原子中心参与的顺式协同反应，也称1,1’-还原消除（图1a）。与之相比，远程还原消除反应报道较少，比如3,3′-还原消除（图1b）。其主要原因在于在还原消除的过程中，形成化学键的两个原子需要彼此接近，并克服形成化学键的畸变能。因此，金属催化剂还原消除反应需要合适的配体来克服该畸变能，而配体的电子和位阻效应在还原消除基元反应过程中起着举足轻重的作用。

图1. 1,1’-还原消除和3,3’-还原消除模式

为了深入理解和应用3,3′-还原消除反应，中国人民大学李志平/吕雷阳课题组前期利用钯催化偕二氟环丙烷的开环反应，结合π型两亲亲核试剂中的硬亲核端作为硬路易斯碱，优先与金属钯中心配位，在氮杂卡宾配体的作用下促进软碳原子在空间形成拥挤的内球，历经七元环过渡态，实现了远端3,3′-还原消除（Chem. Sci. 2021, 12, 15511-15518.; ACS Catal. 2022, 12, 6495-6505.）。研究结果表明，协同的3,3’-还原消除模式需要满足以下两个基本条件：1）配体的骨架、取向和较大的空间位阻；2）两亲亲核试剂同时参与配位及成键（图2）。

图2. 3,3’-还原消除的前期结果

腙化合物是一类合成重氮化合物的重要前体。作者们推测，腙在碱性条件下可以通过脱质子与金属配位形成二氮杂烯丙基亲核试剂，进而形成钯烯丙基-二氮杂烯丙基的中间体。实验结果表明，当取代型腙作为两亲亲核试剂，在钯/氮杂卡宾催化体系下，选择性地得到热力学不稳定的E型直链氟代烯烃和支链氟代烯烃 (Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202303271.)。

图3. 钯/氮杂卡宾催化偕二氟环丙烷与腙的选择性偶联反应

DFT计算表明，C-C键的形成经由7元环过渡态的3,3’-还原消除的历程，比1,1´还原消除的历程更有利（能量低10 kcal/mol）。同时，作者分别计算了脱氟烷基化反应的三种可能的同分异构体在C-C键形成中的过渡态能量。对于芳基腙而言，尽管Z-线性产物具有热力学稳定性，因偕二氟环丙烷的芳基与氮杂卡宾配体之间存在立体堆积作用，导致其过渡态 (TS-3c和TS-4c)能量最高，从而生成动力学产物E-直链产物；对于烷基腙，生成支链产物的TS-3a比生成直链产物的TS-3b能量1.9 kcal/mol，更倾向于生成直链产物。

图4. 3,3’-还原消除过渡态能量比较

在实验和DFT计算结果的基础上，作者们提出了可能的反应机理（图5）。Pd/NHC催化剂首先对偕二氟环丙烷进行氧化加成，通过C-C键和C-F键断裂，形成π-氟代烯丙基-Pd (II)中间体B。在碱的作用下，腙脱质子形成N^–离子，与中间体B配位，形成双-(ƞ¹-烯丙基) C1和C2。在直链产物的催化循环中，当使用芳基酮腙 (R₁ = Aryl)时，C1的七元环过渡态更利于生成和循环，经过Pd/NHC参与的内球3,3′-还原消除，从而产生了E-直链产物3；另一方面，在支链产物的催化循环中，烷基腙 (R₁ = Alkyl)可能使C2更倾向于通过不同的位置异构路径进行3,3′-还原消除，得到支链产物4。进一步研究发现，当使用醛腙底物（R₂ = H）时，得到的直链和支链重氮产物可以在反应条件下进一步发生分子内脱氟/环化/互变异构的串联反应，生成一系列的吡唑化合物。

图5.可能的机理过程

总结：中国人民大学李志平/吕雷阳课题组利用钯催化偕二氟环丙烷的开环反应，结合腙试剂作为π型两亲亲核试剂，通过钯催化烯丙基−二氮杂烯丙基3,3′-还原消除，实现了化学、立体和区域选择性的氟代烯丙基化/环化反应，高效、高选择性地合成了E型直链氟代烯烃和支链氟代烯烃。

论文信息

Chemo-, Stereo- and Regioselective Fluoroallylation/Annulation of Hydrazones with gem-Difluorocyclopropanes via Tunable Palladium/NHC Catalysis

Huijun Qian, Hieu D. Nguyen, Leiyang Lv*, Shuming Chen*, Zhiping Li*

文章的通讯作者为中国人民大学的吕雷阳副教授和李志平教授（反应设计与实验部分），以及美国 Oberlin College的Shuming Chen 助理教授（计算部分），第一作者是中国人民大学博士研究生钱慧俊。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202303271