Angew. Chem. ：钴催化E/Z-烯酰胺的汇聚式不对称氢化反应

烯酰胺的不对称催化氢化是一类很重要的合成反应，可以得到多种重要的手性胺功能分子。但是，一方面烯酰胺的合成过程中E-和Z-两种异构体同时生成又难以分离，另一方面两种异构体的不对称氢化存在对映选择性差异，导致该类底物尤其是其中的β-芳基简单烯酰胺的高效不对称催化氢化一直是该领域的一大难题。2009年张绪穆教授团队与雷爱文教授团队合作，共同报道了铑催化的β-芳基简单烯酰胺的不对称氢化反应，但是该反应中只有Z-构型的底物可以取得高的对映选择性（下图a左）。2012年，周其林院士团队通过使用不同的配体分别实现了铑催化的Z-或E-β-芳基简单烯酰胺的高对映选择性的不对称氢化反应，但是美中不足的是，在相同催化条件下Z-或E-烯酰胺不能同时取得好的对映选择性（下图a右）。直到2021年，Andersson教授团队利用手性铱催化体系实现了E/Z-简单烯酰胺的汇聚式不对称氢化反应。遗憾的是其大部分底物局限于噁唑酮基取代的烯酰胺，不利于后续的转化与应用（下图b）。张万斌教授团队长期致力于不对称氢化领域的研究，通过选择可以形成CH…HC多重色散力的手性配体以及具有辅助配位能力的过渡金属，实现了多例挑战性底物的高活性和高对映选择性氢化。在前期工作的基础上，近期使用Ph-BPE/Co催化体系实现了首例丰产金属钴催化的E/Z-烯酰胺的汇聚式不对称氢化反应（下图c）。

通过条件优化发现，对于E-β-芳基简单烯酰胺，在CoCl₂/(R)-DTBM-SegPhos的催化作用下可以取得最好的反应结果；对于E/Z-β-芳基简单烯酰胺，使用CoCl₂/(S,S)-Ph-BPE作为催化剂时可以实现高效汇聚式不对称氢化。在最优的催化条件下，作者对不同的β-芳基简单烯酰胺进行测试，发现不论是单一构型的E-烯酰胺还是混合的E/Z-烯酰胺均能以高收率和优秀的对映选择性得到目标产物。

基于β-芳基简单烯酰胺优异的反应结果，作者随后对α-芳基简单烯酰胺的不对称氢化进行研究。在CoCl₂/(S,S)-Ph-BPE的催化作用下，α-芳基简单烯酰胺同样取得了优秀的不对称氢化反应结果。

上述氢化产物是重要的合成中间体，通过简单的转化就可以得到一系列药物及活性分子。例如，治疗慢性阻塞性肺病-福莫特罗（Arformoterol），治疗帕金森病-罗替戈汀（Rotigotine）和治疗抑郁症-舍曲林（Norsertraline）。

作者通过氘代实验的结果推测产物中的两个氢原子来自于一个氢气分子。在此基础上通过DFT计算确定了反应的立体决定步骤（SDS），并从吉布斯自由能以及关键中间体的立体构象解释了“立体收敛”的原因。最后作者提出了一个可能的催化转化机理。首先在还原性添加剂Zn的作用下，CoII络合物被还原为Co0物种。底物1a与Co0配位形成催化剂-底物络合物Z-IM1S，然后氢分子也参与配位形成络合物Z-IM1S-H2。随后氢分子的一个氢原子转移到烯酰胺的β-碳上，通过Z-TS1S形成中间体IM2S’，这一过程可以被视为氧化加成和迁移插入的结合。在构象转变为IM2S后，复合物进行还原消除，通过TS2S获得催化剂-产物络合物IM3S。最后IM3S释放出氢化产物(S)-2a并再生Co⁰物种。

在该工作中，张万斌团队开发了一种高效的钴催化三取代简单烯酰胺的不对称氢化反应，以高产率和优异对映选择性合成了一系列具有重要应用价值的手性胺产物。其中重点研究了Ph-BPE/Co催化的E/Z-烯酰胺的汇聚式不对称氢化反应，基于DFT计算结果提出了合理的催化转化机理和立体控制模式。

论文信息

Cobalt-Catalyzed Efficient Convergent Asymmetric Hydrogenation of E/Z-Enamides

Tiantian Chen, Yashi Zou, Yanhua Hu, Zhenfeng Zhang, Hao Wei, Liangming Wei, and Wanbin Zhang*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202303488