Angew. Chem.：非那西丁[3]芳烃：基于Mannich反应的一锅法大环合成、丰富的化学修饰性、独特结构与变构调节特性

开发易于制备且结构多样的大环分子一直是超分子化学和大环化学领域的研究热点。目前，富电芳环与甲醛的一锅法合成是高效构建大环芳烃的最常用策略。该策略基于串联Friedel-Crafts反应机理，通过一个亚甲基将两个芳香碳相连(C_Ar-CH₂-C_Ar)。近日，四川大学杨成教授，伍晚花教授和余志鹏教授合作，报道了一种基于Mannich型缩合反应的非那西丁[3]芳烃（Phenacetin[3]arenes，简称Ph[3]）的一锅法高效合成方法。该方法利用非那西丁与多聚甲醛在酸催化下进行反应，建立了亚甲基连接芳胺和芳香碳（N_Am-CH₂-C_Ar）的全新环化路径。由此合成的Ph[3]展现出独特的大环结构、化学修饰性和分子识别性能。

非那西丁（Phenacetin）是对氨基苯酚衍生物，是常见的解热镇痛药物，廉价易得。作者使用商业化非那西丁与多聚甲醛，在三氟化硼乙醚催化下一锅反应获得Ph[3]，主要副产物为未成环的寡聚物。此外，非那西丁的同系物可以同样路径成环（如BzPh[3]），并实现克级规模合成。通过还原、脱烷基或水解等方法，作者进一步获得了多个大环衍生物，例如BzPh[3]OH和PAE[3]，为后续的功能化改造提供了丰富的位点。

从单晶结构来看，Ph[3]由一个由15个原子构成的狭窄瓶颈连接着由三个酰胺组成的小口端和由三个苯酚醚构筑的大口端，呈现出C₃对称的沙漏结构。Ph[3]具有丰富的氮、氧杂原子分布和刚性的三维空腔，能够与一系列有机客体分子形成1:2的主客体络合物，其两步结合常数可超过10⁶ M^-2。

主客体作用研究进一步揭示了Ph[3]在络合过程中的变构行为。初始构象为高对称性的C₃-Ph[3]，在形成1:1复合物时占据优势。当形成1:2复合物时，大环骨架中的一个苯环会发生翻转，转变为非对称的F-Ph[3]构象，展现出包结诱导的变构调节行为。此外，Ph[3]的面手性构象可在溶液中翻转互变，并且在手性铵盐诱导下能够产生圆二色光谱响应，显示出良好的手性传感能力。

在该工作中，杨成/伍晚花课题组采用易得的非那西丁及其衍生物，建立了基于Mannich反应的大环合成策略。Ph[3]类大环分子具有独特的结构和高衍生潜力，功能上兼具良好的主客体识别能力和变构调节特性，为功能性大环分子的设计与应用提供了新的思路。

论文信息

Phenacetin[3]Arenes: Mannich-Type Macrocyclization, Unique Structure, Versatile Functionalization, and Strong Allosteric Binding

Yanling Shen, Xiaotong Liang, Tianning Ma, Prof. Dayang Zhou, Wenjia Liu, Jingyu Ma, Prof. Wanhua Wu, Prof. Zhipeng Yu, Prof. Cheng Yang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202504211