Angew. Chem. ：首例基于卡宾C(sp3)–H插入的模块化方法合成含三氟甲基的五元环

含三氟甲基的五元环是广泛存在于新设计的药物分子中的重要基序。因此，开发新的模块化方法合成此类化合物是非常有吸引力的。现有的方法主要依赖于利用反应性的官能团（例如，烯烃、醇、卤化物）来实现，包括钯催化的不对称(3 + 2)环加成和铱/铜催化的脱氧或脱卤-三氟甲基化反应。至于通过对稳定的 C(sp³)–H 键催化功能化以获取含三氟甲基的五元环，并且同时具有良好的位点和立体控制，仍然是一个非常挑战性的难题。

近年来，金属催化的α-三氟甲基卡宾转移反应在合成化学中受到越来越多的关注，其为获取结构多样的含三氟甲基的生物活性分子提供了一种很有前途的工具。近日，香港大学的支志明院士团队，以手性二铑(II)配合物作为催化剂，由一类新型稳定且原子经济的胺盐酸盐原位生成的α-三氟甲基-α-烷基重氮化合物, 首次实现了分子内卡宾广泛的C(sp³)–H键的插入，以位点和立体选择性方式获得了七类含三氟甲基的五元碳环和杂环化合物。

图1

在最优条件下，该方法对苄位的碳氢键插入尤其高效，表现出了良好的位点、非对映和对映控制。另外，对于脂肪族、氧和氮相邻的位置的碳氢键也有非常好的结果，得到了一系列含三氟甲基的环戊烷、2,3-二氢茚、四氢呋喃、吡咯烷和吡咯烷酮等重要化合物。

图2

由于大自然中的活性生物分子很少含有氟原子，并且考虑到氟化分子在药物发现中的重要性日益增加。因此，通过对产物的衍生化，我们实现了高效合成多种含三氟甲基环戊烷片段的手性小分子药物、天然产物和氟标记的肽。

图3

计算研究表明，苄位的C–H键插入的位点控制、非对映控制和对映控制源自于强的π···π 吸引力和卡宾内 C–H···F氢键。另外，首次分离和光谱表征了活泼的钌卟啉-α-三氟甲基-α-烷基卡宾的络合物，为铑α-三氟甲基-α-烷基卡宾中间体参与这些转化提供了支持。

图4

在该工作中，支志明院士团队发展了通过催化 C(sp³)–H 插入的方式获得含三氟甲基的5元碳环和杂环的模块化方法。其中对于碳环，不对称的苄位 C-H 插入过程实现了高区域选择性、非对映选择性和对映选择性。该方法可应用于药物制剂和天然产物的手性三氟甲基类似物的合成。并且通过理论计算揭示了高选择性的原因。

论文信息

A Convergent, Modular Approach to Trifluoromethyl-Bearing 5-Membered Rings via Catalytic C(sp³)−H Activation

Dr. Kai Wu, Xuyang Zhang, Dr. Liang-Liang Wu, Dr. Jie-Sheng Huang, Prof. Dr. Chi-Ming Che

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202215891