Angew. Chem. ：BiBr3介导Aza-Achmotowicz重排产物的分子内Aza-Prins环化反应

单萜吲哚生物碱在天然产物化学领域具有独特的地位，因其与色氨酸(及其相关代谢物)的结构相关，同时可以作为药物对药物化学和生物学具有非常重要的意义。Sarpagine, ajmaline和macroline类吲哚生物碱对一系列癌细胞表现出强大的细胞毒性。同时，该类生物碱最大的结构特征是具有9-氮杂双环[3.3.1]壬烷 (9-ABN)，这在合成上的一个非常大的挑战，因此构建9-ABN引起了有机化学家极大的兴趣。较为常见的策略是通过色氨酸衍生物和醛的Pictet-Spengler反应构建ABC环，随后通过分子内环化反应构筑D环（Kutney， Cook， Martin，Zhang）。最近，张洪彬小组发展了一种Mannich型的反应来构建吲哚9-ABN骨架。另一种有效的策略是利用吲哚在C2和C3的亲核性质来构建C环（Kwon，Craig，Sudhakar，Qi）。Takayama和Gaich小组也通过独特巧妙的策略成功构建了高度官能团化的9-ABN。尽管如此，更为有效的和模块化构筑9-ABN仍然是非常可取的。

近日，香港科技大学童荣标团队在前期研究的基础上，发展了一种BiBr3介导氮杂-Achmatowicz重排产物发生分子内氮杂-Prins环化的策略高效构筑9-氮杂双环[3.3.1]壬烷 (9-ABN)的方法，并将其应用于suaveoline 和sarpagine两类六个吲哚生物碱的全合成中。

随后，作者考察了氮杂-Prins环化的底物适用范围。首先，作者考察了不同官能团的1,2-二取代烯烃(11b-11l)，都可以顺利得到氮杂-Prins环化产物。1,1-二取代(11m-11n)的烯烃也可以很好的兼容，伴随有消除的产物，当取代基为苯环时，完全得到消除的产物。随后，作者也考察了炔烃，联烯以及三取代烯烃的底物(11o-11s)，都可以得到不错的结果。最后，作者也对于胺的保护基(11t-11v)进行了考察，都能得到比较好的结果。同时，作者通过改变底物结构可以实现氮杂-Prins反应串联Friedel-Crafts型的环化反应，一步构筑了多环化合物，为复杂多环生物碱的合成奠定了良好的基础。

最后，为了显示该方法在天然产物合成中的应用，作者选取了suaveoline 和sarpagine两类六个吲哚生物碱进行全合成。首先，从手性的9-ABN产物(−)-14c出发，先后通过1,4-还原，Fischer吲哚合成反应，脱硅反应，DMP氧化以及消除反应，可以得到suaveoline 和sarpagine两类吲哚生物碱的重要中间体。随后，利用6π-3-氮杂三烯电环化的策略实现了(−)-suaveoline (1), (−)-norsuaveoline (2) 和 (−)-macrophylline (3)的全合成。对于sarpagine 类吲哚生物碱，作者曾尝试其他的关环策略去构建其笼状骨架，最后通过SmI2介导的还原环化反应可以顺利构筑其笼状核心骨架，并实现了(+)-normacusine B (4), (+)-Na-methyl-16-epipericyclivine (5) 和 (+)-affinisine (6) 的全合成。

在该工作中，童荣标教授团队发展了BiBr3介导氮杂-Achmatowicz重排产物发生分子内氮杂-Prins环化的策略，这是首例基于氮杂-Achmatowicz重排产物的氮杂-Prins环化的报道。同时，该反应为构建9-氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物提供了一种与众不同的方法。

论文信息

BiBr3-Mediated Intramolecular Aza-Prins Cyclization of Aza-Achmatowicz Rearrangement Products: Asymmetric Total Synthesis of Suaveoline and Sarpagine Alkaloids

文章的第一作者是香港科技大学的博士研究生郑伟锋和博士后马世强。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202311671